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1. 9.1.1 他のマクロライド系薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 心疾患のある患者、低カリウム血症のある患者

   QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動をおこすことがある。

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害患者でコルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度上昇に伴う中毒症状が報告されている。,

肝機能障害を悪化させることがある。

1. 9.3.1 肝機能障害患者でコルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度上昇に伴う中毒症状が報告されている。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験で、母動物に毒性があらわれる高用量において、胎児毒性（心血管系の異常、口蓋裂、発育遅延等）が報告されている。
なお、国外における試験で次のような報告がある。SD系ラット（15～150mg/kg/日）及びCD-1系マウス（15～1,000mg/kg/日）において、それぞれ母動物に毒性があらわれる最高用量でラット胎児に心血管系異常並びにマウス胎児に口蓋裂が認められた。また、サル（35～70mg/kg/日）において、母動物に毒性があらわれる70mg/kg/日で9例中1例に低体重の胎児がみられたが、外表、内臓、骨格には異常は認められなかった。
また、ラットにクラリスロマイシン（160mg/kg/日）、ランソプラゾール（50mg/kg/日）及びアモキシシリン水和物（500mg/kg/日）を併用投与した試験において、母動物での毒性の増強とともに胎児の発育抑制の増強が認められている。
さらに、ラットにクラリスロマイシン（50mg/kg/日以上）、ラベプラゾールナトリウム（25mg/kg/日）及びアモキシシリン水和物（400mg/kg/日以上）を4週間併用投与した試験で、雌で栄養状態の悪化が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。
なお、動物実験（ラット）の乳汁中濃度は、血中濃度の約2.5倍で推移した。

低出生体重児及び新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下しており、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   呼吸困難、痙攣、発赤等があらわれることがある。

2. 11.1.2 QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動（いずれも頻度不明）

   QT延長等の心疾患のある患者、低カリウム血症のある患者においては特に注意すること。

3. 11.1.3 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTP、LDH、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。

4. 11.1.4 血小板減少、汎血球減少、溶血性貧血、白血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

   異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 PIE症候群・間質性肺炎（いずれも頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 偽膜性大腸炎、出血性大腸炎（いずれも頻度不明）

   偽膜性大腸炎、出血性大腸炎等の重篤な大腸炎があらわれることがある。腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇があらわれることがある。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

9. 11.1.9 痙攣（頻度不明）

   痙攣（強直間代性、ミオクロヌス、意識消失発作等）があらわれることがある。

10. 11.1.10 急性腎障害、尿細管間質性腎炎（いずれも頻度不明）

    乏尿等の症状や血中クレアチニン値上昇等の腎機能低下所見が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 IgA血管炎（頻度不明）
12. 11.1.12 薬剤性過敏症症候群¹⁸⁾（頻度不明）

    初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

ラットにアモキシシリン水和物（2,000mg/kg/日）とランソプラゾール（15mg/kg/日以上）の4週間併用経口投与した試験、及びイヌにアモキシシリン水和物（500mg/kg/日）、ランソプラゾール（100mg/kg/日）、クラリスロマイシン（25mg/kg/日）の4週間併用経口投与した試験で、アモキシシリン水和物を単独あるいは併用投与した動物に結晶尿が認められているが、結晶はアモキシシリン水和物が排尿後に析出したものであり、体内で析出したものではないことが確認されている。

1. 16.1.1 *単回投与

   *健康成人に200mg、400mg(力価)を空腹時単回経口投与したときの平均血清中濃度及び各パラメータの値は以下のようであった。なお、個体間のバラツキは少なかった。¹⁹⁾

   	測定法	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)	AUC (μg・hr/mL)
   成人(n＝8)200mg	Bioassay	1.16	1.9	4.04	8.98
   成人(n＝8)400mg	Bioassay	2.24	2.7	4.36	20.30

   *健康成人に200mg(力価)を空腹時に単回経口投与し、高速液体クロマトグラフ（HPLC）法で測定したところ、血清中には未変化体及び活性代謝物の14位水酸化体がほぼ同量存在し、その合算値はBioassayで測定した濃度とほぼ一致した。²⁰⁾

2. 16.1.2 *反復投与
   • *〈ヘリコバクター・ピロリ感染症〉

     *健康成人にアモキシシリン水和物、プロトンポンプインヒビターと併用して400mg(力価)を1日2回7日間反復経口投与したときの平均血中濃度及び各パラメータの値は以下のようであった。^{21),22),23),24)}

     		測定法	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)	AUC0-12 (μg・hr/mL)
     成人(n＝7)400mg、アモキシシリン水和物1,000mg、ランソプラゾール30mg併用時注1)		HPLC 未変化体	2.42	2.7	4.4	18.45
     		HPLC 代謝物	0.97	2.6	8.5	8.87
     成人(n＝11)400mg、アモキシシリン水和物1,000mg、オメプラゾール20mg併用時注1)		HPLC 未変化体	3.5	2.5	4.6	27.8注3)
     成人400mg、アモキシシリン水和物750mg、ラベプラゾールナトリウム20mg併用時注1)	EM注2) (n=15)	HPLC 未変化体	2.33	2.0注4)	6.43	17.50
     		HPLC 代謝物	0.82	2.5注4)	9.71	7.65
     	PM注2) (n=4)	HPLC 未変化体	1.99	2.5注4)	4.49	14.03
     		HPLC 代謝物	0.95	2.5注4)	7.51	8.46
     成人(n＝11)400mg、アモキシシリン水和物750mg、ボノプラザン20mg併用時注1)		LC/MS/MS 未変化体	2.92	2.0注4)	4.62	18.26
     		LC/MS/MS 代謝物	0.88	2.0注4)	7.96	7.49

     注1) ヘリコバクター・ピロリ感染症に対する承認用法・用量では、クラリスロマイシンは1回200mg（必要に応じて上限400mgまで適宜増量することができる）、アモキシシリン水和物は1回750mg、プロトンポンプインヒビターのラベプラゾールナトリウムは1回10mgである。
     注2) 肝代謝酵素チトクロームP450 2C19遺伝子型
     EM；extensive metabolizer
     PM；poor metabolizer
     注3) AUC_0-∞(μg・hr/mL)
     注4) 中央値

3. 16.1.3 *生物学的同等性試験

   *クラリスロマイシン錠200mg「トーワ」とクラリス錠200を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（クラリスロマイシンとして200mg(力価)）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。²⁵⁾

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-12 (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
   クラリスロマイシン錠 200mg「トーワ」	5.210±2.182	0.897±0.383	2.64±2.57	3.00±1.21※
   クラリス錠200	5.057±2.045	0.859±0.358	1.95±1.39	3.19±0.97
   (Mean±S.D.,n＝22） ※：n＝21 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 *バイオアベイラビリティ

   *健康成人において、クラリスロマイシン錠剤（250mg）を経口投与した場合（2回測定）とクラリスロマイシンラクトビオン酸塩を静脈内投与した場合の薬物速度論的パラメータを比較検討した。その結果、未変化体のバイオアベイラビリティは52、55%であったが、初回通過効果によって生成される活性代謝物（14位水酸化体）を含めたパラメータ解析結果から、クラリスロマイシンは経口投与後ほぼ完全に吸収されていることが示唆された（海外データ)。²⁶⁾

2. 16.2.2 *食事の影響

   *健康成人に200mg(力価)を単回経口投与したときの血清中濃度には、食事の影響がほとんど認められなかった。¹⁹⁾

*健康成人における唾液、また、患者における喀痰、気管支分泌物等への移行性を測定した結果、それぞれの組織への移行は良好で、血清中濃度と同等もしくはそれ以上の濃度を示した。また、皮膚、扁桃、上顎洞粘膜等の組織中濃度はほとんどの例で血清中濃度を大きく上まわった。なお、ヒト血清蛋白結合率は42～50%であった（in vitro)。^{27),28),29),30),31),32)}

*ヒトにおける主代謝物は14位水酸化体であり、血清中には未変化体とほぼ同量存在した。²⁰⁾
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、クラリスロマイシンは主としてCYP3Aで代謝されることが報告されている。³³⁾,

*健康成人に200mg(力価)を空腹時に単回経口投与し、Bioassayで測定したところ、投与後24時間までに投与量の38.3%が尿中へ排泄された。尿中には主に未変化体及び活性代謝物の14位水酸化体が認められた。^19),20)

1. 16.6.1 *腎機能障害者

   *腎機能正常者と種々な程度の腎機能障害者に200mg(力価)を空腹時単回経口投与し、クレアチニンクリアランス（Ccr）とその体内動態との関係を検討した結果、腎機能の低下に伴ってC_maxの上昇、T_1/2の延長及びAUCの増加が認められた（測定法：Bioassay)。³⁴⁾

   クレアチニン クリアランス (mL/min)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)	AUC (μg・hr/mL)
   Ccr≒100(n＝5)	2.02	1.24	2.38	8.89
   Ccr≒ 50(n＝5)	2.15	1.89	5.74	21.69
   Ccr≒ 30(n＝5)	2.55	0.96	4.69	18.73
   Ccr≒　5(n＝5)	3.54	1.48	6.13	36.89

2. 16.6.2 *高齢者

   *重篤な基礎疾患のない66～82歳（平均72.2歳）の女性3名に200mg(力価)を空腹時単回経口投与し、その体内動態を検討した結果、健康成人と比べるとT_max、T_1/2はほぼ同様であったが、C_max、AUCは明らかに高かった（測定法：Bioassay)。³⁵⁾

   	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)	AUC (μg・hr/mL)
   高齢者(n＝3)	3.72	2.3	4.2	19.20

1. 16.7.1 * CYP3A、P-gpに対する阻害作用を有する。³⁶⁾,
2. 16.7.2 *テオフィリン

   *健康成人男性にテオフィリンを400mg及びクラリスロマイシンを300mg併用した結果、併用5日目でテオフィリンの血清中濃度はC_maxで1.26倍、AUCで1.19倍上昇し、クリアランスは16.4%減少したが統計的に有意差は認められなかった。⁴⁾
   また、気管支喘息患児にテオフィリンを300～600mg/dayで1日分2経口投与し、更にクラリスロマイシン600mg/dayを1日分2併用投与した結果、併用7日目においてテオフィリンの血清中濃度は有意な上昇を示した。⁵⁾

*成人を対象とした二重盲検比較試験を含む臨床試験の概要は次のとおりである。

• *〈ヘリコバクター・ピロリ感染症〉

1. 17.1.1 *胃潰瘍・十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症に対する国内及び海外臨床試験

   *胃潰瘍・十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症に対する二重盲検比較試験、オープン試験でクラリスロマイシンの有用性が認められた。

   疾患名			有効率(%)【有効以上】
   胃潰瘍・十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症(除菌率)
   (ランソプラゾールとの併用の場合)37),38),39),40),41))
   胃潰瘍		(400mg)注5)	87.5( 84/ 96)
   		(800mg)注6)	89.2( 83/ 93)
   十二指腸潰瘍		(400mg)注5)	91.1( 82/ 90)
   		(800mg)注6)	83.7( 82/ 98)
   		(米国：14日間投与)注7)	87.6(197/225)
   		(米国：10日間投与)注7)	83.7(103/123)
   		(英国： 7日間投与)注8)	90.4(103/114)
   (オメプラゾールとの併用の場合)42),43),44),45)
   胃・十二指腸潰瘍	(800mg)注9)		78.8( 89/113)
   	(400mg)注10)		81.1(116/143)
   	(800mg)注11)		80.0(116/145)
   	(海外：十二指腸潰瘍)注12)		96.4(106/110)
   	(海外：胃潰瘍)注12)		79.2( 38/ 48)
   (ラベプラゾールナトリウムとの併用の場合)46),47),48),49)
   胃潰瘍	(400mg)注13)		87.7( 57/ 65)
   	(800mg)注14)		89.7( 61/ 68)
   十二指腸潰瘍	(400mg)注13)		83.3( 45/ 54)
   	(800mg)注14)		87.8( 36/ 41)
   胃・十二指腸潰瘍	(米国：10日間投与)注15)		86.0(147/171)
   	(米国： 7日間投与)注15)		84.3(140/166)
   	(欧州： 7日間投与)注15)		93.8( 61/ 65)

   注5) クラリスロマイシンとして1回200mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回750mg(力価)及びランソプラゾールとして1回30mgの3剤を同時に1日2回7日間経口投与。
   注6) クラリスロマイシンとして1回400mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回750mg(力価)及びランソプラゾールとして1回30mgの3剤を同時に1日2回7日間経口投与。
   注7) 十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症患者を対象とした臨床試験（クラリスロマイシンとして1回500mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回1,000mg(力価)及びランソプラゾールとして1回30mgの3剤を同時に1日2回経口投与）。本剤の承認最大用量は800mgである。
   注8) 十二指腸潰瘍等におけるヘリコバクター・ピロリ感染症患者を対象とした臨床試験（クラリスロマイシンとして1回250mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回1,000mg(力価)及びランソプラゾールとして1回30mgの3剤を同時に1日2回経口投与）。本剤の承認最大用量は800mgである。
   注9) クラリスロマイシンとして1回400mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回750mg(力価)及びオメプラゾールとして1回20mgの3剤を同時に1日2回7日間経口投与。
   注10) クラリスロマイシンとして1回200mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回750mg(力価)及びオメプラゾールとして1回20mgの3剤を同時に1日2回7日間経口投与（国内の製造販売後臨床試験）。
   注11) クラリスロマイシンとして1回400mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回750mg(力価)及びオメプラゾールとして1回20mgの3剤を同時に1日2回7日間経口投与（国内の製造販売後臨床試験）。
   注12) クラリスロマイシンとして1回500mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回1,000mg(力価)及びオメプラゾールとして1回20mgの3剤を同時に1日2回経口投与。本剤の承認最大用量は800mgである。
   注13) クラリスロマイシンとして1回200mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回750mg(力価)及びラベプラゾールナトリウムとして1回10mgの3剤を同時に1日2回7日間経口投与。
   注14) クラリスロマイシンとして1回400mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回750mg(力価)及びラベプラゾールナトリウムとして1回10mgの3剤を同時に1日2回7日間経口投与。
   注15) 胃・十二指腸潰瘍等におけるヘリコバクター・ピロリ感染症患者を対象とした臨床試験（クラリスロマイシンとして1回500mg(力価)、アモキシシリン水和物として1回1,000mg(力価)及びラベプラゾールナトリウムとして1回20mgの3剤を同時に1日2回経口投与）。本剤の承認最大用量は800mgである。

*細菌の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合し、蛋白合成を阻害する。^36),50)

1. 18.2.1 *抗菌作用

   *ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌の好気性グラム陽性菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ属、カンピロバクター属等の一部のグラム陰性菌、ペプトストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、マイコバクテリウム属及びヘリコバクター・ピロリに抗菌作用を示し、その作用は他のマクロライド系抗生物質と同等以上である（in vitro)。^{51),52),53),54),55),56),57),58),59),60)}

2. 18.2.2 *ヒト主代謝物14位水酸化体の抗菌力

   *未変化体とほぼ同等の抗菌力を有するが、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（MAC）及びヘリコバクター・ピロリに対しては未変化体より弱い（in vitro)。^60),61),62)

3. 18.2.3 *動物感染モデルに対する作用

   *マウスの腹腔内感染、皮下感染、呼吸器感染症モデルにおいては、クラリスロマイシンの良好な組織移行性を反映し、優れた効果を示す。^{51),52),54),55),61)}