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1. 9.1.1 他のマクロライド系又はケトライド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 心疾患のある患者

   QT延長、心室性頻脈（Torsade de pointesを含む）を起こすことがある。

1. 9.3.1 高度な肝機能障害のある患者

   投与量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。肝機能を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中に移行することが報告されている^2),3),4)。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 白血球数減少が認められることがあるので、顆粒球数（好中球数）減少も合わせて十分観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止し、必要があれば、他の抗菌薬に切り替えた上、症状に応じて対症療法等の適切な処置を行うこと。承認時に、小児で白血球数減少が認められたのは442例中33例で、このうち9例において好中球数が1000/mm³以下に減少した。白血球数減少が認められた症例の多くは、投与開始7日後あるいは8日後の検査日において回復がみられた。,
3. 9.7.3 下痢が認められた場合には症状に応じて投与中止あるいは対症療法等の適切な処置を行うこと。承認時の小児における下痢の発現頻度は、2歳未満（124例中8例）では2歳以上（602例中6例）と比べて高い。
4. 9.7.4 市販後の自発報告において、小児における興奮の報告が成人に比べて多い傾向が認められている。

患者の一般状態に注意して投与すること。アジスロマイシン経口剤の一般感染症の臨床試験成績から、高齢者において認められた副作用の種類及び副作用発現率は、非高齢者と同様であったが、一般に高齢者では、生理機能が低下しており、血中・組織内濃度が高くなることがある。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、喘鳴、血管浮腫等を起こすことがある。また、アジスロマイシンは組織内半減期が長いことから、これらの副作用の治療中止後に再発する可能性があるので注意すること。

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

   異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。これらの副作用はアジスロマイシンの投与中又は投与終了後1週間以内に発現しているので、投与終了後も注意すること。また、アジスロマイシンは組織内半減期が長いことから、これらの副作用の治療中止後に再発する可能性があるので注意すること。

3. 11.1.3 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること¹¹⁾。

4. 11.1.4 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）、肝不全（頻度不明）
5. 11.1.5 急性腎障害（頻度不明）

   乏尿等の症状や血中クレアチニン値上昇等の腎機能低下所見が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 偽膜性大腸炎（頻度不明）、出血性大腸炎（頻度不明）

   偽膜性大腸炎、出血性大腸炎等の重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢、血便等があらわれた場合にはただちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）、好酸球性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、好酸球性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 QT延長（頻度不明）、心室性頻脈（Torsade de pointesを含む）（頻度不明）

   QT延長等の心疾患のある患者には特に注意すること。

9. 11.1.9 白血球減少（頻度不明）、顆粒球減少（頻度不明）、血小板減少（頻度不明）

10. 11.1.10 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

アジスロマイシンとの因果関係は不明だが、心悸亢進、間質性腎炎、肝壊死、運動亢進があらわれたとの報告がある。

1. 15.2.1 ラットの受胎能及び一般生殖能試験（雄2ヵ月以上、雌2週間以上投与）で、20mg/kg投与の雄雌に受胎率の低下が認められた¹²⁾。
2. 15.2.2 動物（ラット、イヌ）に20～100mg/kgを1～6ヵ月間反復投与した場合に様々な組織（眼球網膜、肝臓、肺臓、胆嚢、腎臓、脾臓、脈絡叢、末梢神経等）にリン脂質空胞形成がみられたが、投薬中止後消失することが確認されている^{13),14),15),16),17),18)}。なお、リン脂質空胞はアジスロマイシン-リン脂質複合体を形成することによる組織像と解釈され、その毒性学的意義は低い。

1. 16.1.1 *単回投与

   *健常成人男子6名にアジスロマイシン錠250、500及び1000mg（力価）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表に示す。¹⁹⁾

   表　単回経口投与後の薬物動態パラメータ
   （平均値±標準偏差、N＝6/群）

   投与量 (mg)	tmax (h)	Cmax (μg/mL)	t1/2a) (h)	AUC0-48 (μg・h/mL)	AUC0-168 (μg・h/mL)
   250	2.7±0.8	0.24±0.12	NA	1.73±0.39	NA
   500	2.5±0.8	0.58±0.11	61.9±9.4	3.32±0.46	4.41±0.48
   1000	2.3±0.8	0.74±0.14	68.1±12.4	7.29±1.16	10.51±1.72
   NA：算出せず a)投与後48～168hのt1/2

2. 16.1.2 *反復投与

   *健常成人男子6名にアジスロマイシン錠250及び500mg（力価）を1日1回3日間反復経口投与した場合、初回投与及び最終投与後の血清中濃度に差はみられず、蓄積は認められなかった。¹⁹⁾

3. 16.1.3 *生物学的同等性試験
   • *〈アジスロマイシン錠500mg「トーワ」〉

     *アジスロマイシン錠500mg「トーワ」1錠とジスロマック錠250mg2錠（アジスロマイシンとして500mg）をクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。²⁰⁾

     

     • 表　薬物動態パラメータ
       （平均値±標準偏差、n＝39）

       	製剤投与量 (アジスロマイシン として)	判定パラメータ		参考パラメータ
       		AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	tmax (hr)	t1/2 (hr)
       アジスロマイシン錠 500mg「トーワ」	1錠 (500mg)	3606±983	472.7±222.7	2.13±0.83	36.15±11.09
       ジスロマック錠250mg	2錠 (500mg)	3805±910	467.8±169.0	2.49±0.97	37.64±16.86
       血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 *食事の影響

   *健常成人男子8名にアジスロマイシン錠500mg（力価）をクロスオーバー法により、空腹時又は食後に単回経口投与した場合の体内動態パラメータには有意差は認められず、アジスロマイシンの吸収に及ぼす食事の影響はないものと考えられる。²¹⁾

1. 16.3.1 *組織内濃度

   *手術予定患者にアジスロマイシン経口剤500mg（力価）を経口投与した際の投与後12時間～8日目の各種組織内濃度の検討では、いずれの組織においても、血清中濃度が消失後も数日にわたって高い組織内濃度が維持された（外国人データ)。²²⁾
   なお、アジスロマイシンのヒトにおける全身クリアランス及び分布容積はそれぞれ10mL/min/kg及び33.3L/kgと報告されており、分布容積が大きく、組織へ移行しやすいことが示されている。²³⁾

2. 16.3.2 *アジスロマイシンはヒト多形核白血球及びマウスマクロファージ等の食細胞への良好な移行が認められた。²⁴⁾
   アジスロマイシンが移行した食細胞が感染組織に遊走することにより、感染組織では非感染組織に比べて高い薬剤濃度が得られることが動物（マウス）試験で認められている。²⁵⁾
3. 16.3.3 *血清蛋白結合率

   *アジスロマイシンのヒト血清蛋白との結合率は12.2～20.3%(in vivo、超遠心法)であった。²⁶⁾

*アジスロマイシンのチトクロームP450による代謝は確認されていない。²⁷⁾

1. 16.5.1 *健常成人男子6名にアジスロマイシン錠500mg（力価）を単回経口投与したとき、投与後168時間までの尿中に未変化体として投与量の9%が排泄された。¹⁹⁾
   健常成人男子の尿及び患者の胆汁中代謝物について検討した結果、いずれもほとんどは未変化体で、代謝物として脱メチル体、脱クラジノース体が確認された。アジスロマイシンは胆汁、消化管分泌を介して、未変化体としてほとんど糞中に排泄される。^28),29)
2. 16.5.2 *ラットに¹⁴C-標識アジスロマイシン20mg/kgを単回経口投与したとき、投与後168時間までに投与量の80.3%が糞中に、13.3%が尿中に排泄され、また投与後72時間までに投与量の3.1%が呼気中に排泄された。²⁹⁾

1. 16.6.1 *肝機能障害患者

   *軽度及び中等度の肝機能障害患者（成人）16例にアジスロマイシンカプセル^注1)500mg（力価）を単回経口投与したとき、健常成人に比べて、C_maxが増加し、t_1/2が延長する傾向が認められたが、有意差は認められなかった。また尿中排泄率においても有意差は認められなかった（外国人データ)。³⁰⁾

   注1) 国内で承認されている成人用製剤は錠剤及び注射剤である。

2. 16.6.2 *腎機能障害患者

   *腎機能障害患者（成人）17例にアジスロマイシン錠500mg（力価）を単回経口投与したとき、アジスロマイシンの体内動態は健常成人と有意差は認められなかった。^31),32)

1. 16.7.1 *他のマクロライド系薬剤において、下記薬剤による相互作用が報告されている。²⁷⁾
   • *(1)テオフィリン、ミダゾラム、トリアゾラム、カルバマゼピン、フェニトイン

     *これらの薬剤の血中濃度が上昇し、作用が増強されるおそれがある。

   • *(2)エルゴタミン含有製剤

     *四肢の虚血を起こすことがある。

2. 16.7.2 *他の抗菌剤との相互作用

   *アジスロマイシンと他の抗菌剤との相互作用に関しては、これまでの国内又は外国における臨床試験成績から、マクロライド系、ペニシリン系、キノロン系、テトラサイクリン系、セフェム系及びカルバペネム系抗菌剤との間で相互作用によると考えられる有害事象の報告はない。³³⁾,,

• *〈アジスロマイシン錠250mg「トーワ」〉

  *アジスロマイシン錠250mg「トーワ」は、アジスロマイシン錠500mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。²⁰⁾

• *アジスロマイシン経口剤投与のみの成績
• *〈皮膚科感染症〉
  1. 17.1.1 *国内第Ⅱ相/第Ⅲ相試験

     *浅在性化膿性疾患（せつ、せつ腫症、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、化膿性爪囲炎）に対する有効率は91.8%（67/73）であった。^34),35),36)

  2. 17.1.2 *国内第Ⅲ相試験

     *二重盲検比較試験で浅在性化膿性疾患に対するアジスロマイシン錠の有効性が確認された。³⁵⁾

• *〈呼吸器感染症〉
  1. 17.1.3 *国内第Ⅱ相/第Ⅲ相及び海外二重盲検比較試験

     *呼吸器感染症（咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍）、慢性気管支炎、気管支拡張症（感染時）、慢性呼吸器疾患の二次感染、肺炎、肺化膿症、マイコプラズマ肺炎）に対する有効率は97.6%（373/382）であった。また、二重盲検比較試験で肺炎、慢性気道感染症に対するアジスロマイシン錠の有効性が確認された。^{36),37),38),39),40)}

• *〈耳鼻科領域感染症(副鼻腔炎)〉
  1. 17.1.4 *海外オープン比較試験

     *耳鼻科領域感染症（副鼻腔炎）に対する有効率は100%（36/36）であった。⁴¹⁾

• *〈歯科・口腔外科領域感染症(歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎)〉
  1. 17.1.5 *国内第Ⅲ相試験

     *歯科・口腔外科領域感染症（歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎）に対する有効率は85.9%（73/85）であった。また、二重盲検比較試験で歯科・口腔外科領域感染症に対するアジスロマイシン錠の有効性が確認された。⁴²⁾

• *〈クラミジア・トラコマティスによる性感染症(尿道炎、子宮頸管炎)〉
  1. 17.1.6 *国内第Ⅲ相試験

     *クラミジア・トラコマティスによる尿道炎、子宮頸管炎に対するアジスロマイシン錠1,000mg（力価）1回投与の有効率（PCR法による陰性化率）は主判定時期である投与開始15日目では86.7%（98/113）であった。また、副判定時期である投与開始29日目では90.7%（98/108）であった。⁴³⁾

• *アジスロマイシン注射剤からアジスロマイシン経口剤へ切り替えた(スイッチ療法)場合の成績
• *〈呼吸器感染症(肺炎)〉
  1. 17.1.7 *国内第Ⅲ相試験

     *呼吸器感染症（肺炎）に対する非対照試験において、アジスロマイシン注射剤500mgを1日1回、2～5日間点滴静注した後、アジスロマイシン錠500mg（力価）を1日1回経口投与した。注射剤と経口剤の総投与期間は合計7～10日間とした。注射剤から経口剤への切り替えは、被験者の状態で医師が判断した。投与開始15日目の有効率は84.5%（60/71）であった。本試験で原因菌として分離同定された肺炎球菌はすべてアジスロマイシンに対する感受性は低かったが（MIC≧2μg/mL）、11例のうち10例が有効例であった。

     表　肺炎球菌のアジスロマイシン感受性別、MIC別の臨床効果（投与開始15日目）

     	n/Na)有効率（%）
     感受性別：
     耐性（MIC≧2μg/mL）	10/11（90.9）
     MIC不明	2/3（66.7）
     MIC別：
     MIC＝4μg/mL	1/1（100）
     MIC＝8μg/mL	0/1（0）
     MIC＝16μg/mL	3/3（100）
     MIC＞64μg/mL	6/6（100）
     a）n＝有効の例数、N＝評価例数から判定不能を除いた例数 有効率はn/N×100から算出した。

     *本試験で報告された主な副作用は下痢14.7%（15/102）、注射部位疼痛5.9%（6/102）であった。⁴⁴⁾,

  1. 17.1.8 *海外第Ⅲ相試験

     *呼吸器感染症（肺炎）に対する無作為化比較試験において、アジスロマイシン注射剤500mgを1日1回、2～5日間点滴静注した後、アジスロマイシンカプセル^注2)500mg（力価）を1日1回経口投与した。注射剤と経口剤の総投与期間は合計7～10日間とした。注射剤から経口剤への切り替えは、被験者の状態で医師が判断した。
     投与終了10～14日目における有効率は77.4%（106/137）であった。
     本試験で報告された主な副作用は注射部位疼痛及び下痢 各5.4%（各11/202）、注射部位感染/炎症3.5%（7/202）であった。⁴⁵⁾,

     *

     注2) 国内で承認されている成人用製剤は錠剤及び注射剤である。

• *〈骨盤内炎症性疾患〉
  1. 17.1.9 *国内第Ⅲ相試験

     *骨盤内炎症性疾患を対象とした臨床試験（詳細診断名：肝周囲炎、骨盤腹膜炎、ダグラス窩膿瘍、子宮内感染、子宮付属器炎）では、アジスロマイシン注射剤500mgを1日1回、1～2日間点滴静注した後、アジスロマイシン錠を250mg（力価）1日1回経口投与した。注射剤と経口剤の総投与期間は合計7日間とした。注射剤から経口剤への切り替えは、被験者の状態で医師が判断した。
     投与開始15日目の有効率は94.1%（48/51）であった。主な原因菌であるクラミジア・トラコマティス及び淋菌に対する臨床効果（有効率）及び細菌学的効果（菌消失率）は、それぞれ、100%(12/12、6/6及び11/11、6/6）であった。
     本試験で報告された主な副作用は下痢11.8%（9/76）、注射部位疼痛及び悪心 各5.3%（4/76）であった。⁴⁶⁾

*細菌の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合し、蛋白合成を阻害する。⁴⁷⁾

1. 18.2.1 *In vitroにおいて、ブドウ球菌属、レンサ球菌属等のグラム陽性菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、淋菌、プレボテラ属等の一部グラム陰性菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ペプトストレプトコッカス属、マイコプラズマ属、クラミジア属に抗菌作用を示し、その作用は他のマクロライド系抗生物質と同程度であった。^{48),49),50),51),52),53),54),55),56),57),58),59),60)}
2. 18.2.2 *In vitro及びin vivo（マウス、ハムスター）において、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の各種細菌を用いた感染症モデルで、アジスロマイシンの良好な組織移行性を反映し、従来のマクロライド系抗生物質よりも強い防御効果及び治療効果を示した。^{49),52),53),61),62)}
3. 18.2.3 *黄色ブドウ球菌及びインフルエンザ菌に対して、1MIC以上の薬剤濃度で殺菌的な作用を示した。^48),49)