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1. 9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣を起こすことがある。

2. 9.1.2 重症筋無力症の患者

   フルオロキノロン系抗菌薬で症状を悪化させるとの報告²⁾がある。

3. 9.1.3 *大動脈瘤又は大動脈解離を合併している患者、大動脈瘤又は大動脈解離の既往、家族歴若しくはリスク因子（マルファン症候群／ロイス・ディーツ症候群等）を有する患者

   必要に応じて画像検査の実施を考慮すること。海外の疫学研究において、フルオロキノロン系抗菌薬投与後に大動脈瘤及び大動脈解離の発生リスクが増加したとの報告がある。,

1. 9.2.1 高度の腎障害のある患者

   投与量・投与間隔の適切な調節をするなど慎重に投与すること。高い血中濃度が持続することがある。

• 〈肺炎、中耳炎〉
  1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
• 〈炭疽、コレラ〉
  1. 9.5.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳しないことが望ましい。母乳中への移行が報告されている³⁾。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児及び乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 幼児及び小児を対象とした臨床試験では関節症状を有する患者は除外されている。,,

1. 9.8.1 腱障害があらわれやすいとの報告がある。
2. 9.8.2 用量並びに投与間隔に留意し、慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。,

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、浮腫、発赤等）（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 痙攣、意識障害（意識喪失等）（いずれも頻度不明）

4. 11.1.4 **急性腎障害、間質性腎炎、腎性尿崩症、尿路結石（いずれも頻度不明）

   **急性腎障害、間質性腎炎、腎性尿崩症等の重篤な腎障害があらわれることがある。
   また、本剤を成分とする結晶尿があらわれ、急性腎障害や尿路結石を来すことがあり、特に小児で多く報告されている。
   

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

6. 11.1.6 無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）

   発熱、咽頭痛、皮下・粘膜出血等があらわれた場合には血液検査を行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（頻度不明）

   腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、好酸球性肺炎等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれることがある。筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 低血糖（頻度不明）

    高齢者、腎障害患者、糖尿病患者であらわれやすい。

11. 11.1.11 大動脈瘤、大動脈解離（いずれも頻度不明）

    ,

12. 11.1.12 末梢神経障害（頻度不明）

    しびれ、筋力低下、痛み等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 アキレス腱炎、腱断裂等の腱障害（頻度不明）

    腱周辺の痛み、浮腫、発赤等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

14. 11.1.14 精神症状（頻度不明）

    幻覚、せん妄等の精神症状があらわれることがある。

15. 11.1.15 重症筋無力症の悪化（頻度不明）

15%細粒剤の初回承認時の臨床試験において、軽度の関節痛が0.9%（2/235例）に認められている。フルオロキノロン系抗菌薬の海外小児臨床試験において、フルオロキノロン系以外の抗菌薬と比較して筋骨格系障害（関節痛、関節炎等）の発現率が高かったとの報告がある。,,,

動物実験（幼若イヌ）で50mg/kg、500mg/kgを14日間経口投与した結果、関節異常（上腕骨近位端軟骨に微小水疱あるいはびらん）が認められたとの報告がある。,,

1. 16.1.1 小児患者

   肺炎及び中耳炎の小児患者に15%細粒剤を1回6mg/kg又は9mg/kgを1日2回反復経口投与^※したときの薬物動態パラメータは、下表のとおりであった［Population Pharmacokinetics（PPK）解析]。⁴⁾

   ※本剤の承認用量は1回6mg/kgを1日2回である。

   投与量	例数	AUC （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   6mg/kg	165	7.58±2.38	0.96±0.30	2.0±0.2	3.8±0.5
   9mg/kg	57	12.51±6.24	1.48±0.54	2.1±0.3	4.0±0.8
   PKパラメータはNONMEMによるベイズ推定値 平均値±S.D.

2. 16.1.2 小児用60mg錠と15%細粒剤の生物学的同等性

   健康成人男性に小児用60mg錠 3錠及び15%細粒剤 1.2g（トスフロキサシントシル酸塩水和物として180mg）をクロスオーバー法により空腹時単回経口投与して血漿中トスフロキサシン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁵⁾

   	AUC0-t （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   小児用60mg錠	4.86±1.84	0.749±0.236	1.6±0.9	6.5±1.1
   15%細粒剤	4.80±1.47	0.808±0.223	0.9±0.4	6.4±0.9
   平均値±S.D.、n＝22 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用15%「トーワ」とオゼックス細粒小児用15%を、クロスオーバー法によりそれぞれ0.5g（トスフロキサシントシル酸塩水和物として75mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中トスフロキサシン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、C_max)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁶⁾

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   トスフロキサシン トシル酸塩細粒 小児用15%「トーワ」	2109±423	361.5±90.5	0.96±0.59	6.45±0.62
   オゼックス細粒小児用15%	2258±447	386.8±84.5	1.21±0.72	6.42±0.49
   平均値±S.D.、n＝24 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 組織内移行
   1. (1) 喀痰

      慢性気管支炎及び肺気腫の感染合併患者（成人）2例に150mg（錠剤）を食後単回経口投与したとき、最高喀痰中濃度は2～3時間後に0.31μg/mL及び0.34μg/mLの値が得られ、6～8時間後にも0.20μg/mL前後であった。⁷⁾

   2. (2) 耳漏

      慢性中耳炎急性増悪症患者（成人）5例に150mg（錠剤）を食後単回経口投与したとき、耳漏中濃度は投与2～7時間後で0.056～0.32μg/mLであった。⁸⁾

健康成人6例に150mg又は300mg（錠剤）を食後単回経口投与したとき、大部分が未変化体として尿中及び糞中に排泄されたが、未変化体以外に2種の代謝物及びこれらの抱合体が尿中に確認された。⁹⁾

健康成人6例に150mg（錠剤）を食後単回経口投与したとき、24時間までの未変化体の尿中排泄率は45.8%であった。また、代謝物も含めた24時間までの尿中総回収率は50.7%であった。^9),10)

1. 16.6.1 腎機能障害者の血中濃度

   腎機能障害者（成人）に150mg（錠剤）を食後単回経口投与したとき、下表のとおり、腎機能の低下に伴い血中半減期（t_1/2）の延長が認められた。¹¹⁾,

   腎機能障害の程度（Ccr：mL/min）	例数	t1/2（hr）
   正常者　 　（Ccr≧80）	5	3.9
   軽度　（80＞Ccr≧50）	3	4.0
   中等度 （50＞Ccr≧20）	2	9.8
   高度　　　（20＞Ccr）	4	10.5

2. 16.6.2 透析患者の血中濃度

   血液透析患者（成人）2例に150mg（錠剤）を食後単回経口投与したとき、それぞれ投与1.5時間後に1.65μg/mL、3時間後に1.6μg/mLの血中濃度ピーク値を示し、5時間の透析で透析液中に7.31%及び8.33%が回収された。¹¹⁾

• 肺炎及び中耳炎を対象とした臨床試験の概要は次のとおりである。なお、コレラ、炭疽に関する臨床試験は国内外において実施していない。
• 〈肺炎、中耳炎〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     肺炎及び中耳炎の小児患者を対象に1回6mg/kg又は9mg/kgを1日2回投与^※した15%細粒剤の臨床試験における疾患別の有効率は下表のとおりであった。

     ※本剤の承認用量は1回6mg/kgを1日2回である。

     疾患名	有効例数/解析対象例数	有効率注1)(%)
     肺炎	48/48	100
     中耳炎	157/162	96.9

     菌種別菌消失率は下表のとおりであった。^12),13)

     菌種		消失株数/評価株数	菌消失率注2)(%)
     肺炎球菌		49/61	80.3
     	PISP注3)	23/31	74.2
     	PRSP注3)	7/9	77.8
     モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス （β-ラクタマーゼ産生菌）		14/14	100
     インフルエンザ菌		66/70	94.3
     	BLNAS	50/53	94.3
     	BLNAR	11/12	91.7
     	BLPAR	3/3	100
     	BLPACR	2/2	100
     PISP：Penicillin-intermediate S.pneumoniae PRSP：Penicillin-resistant S.pneumoniae BLNAS：β-Lactamase-negative ampicillin-susceptible H.influenzae BLNAR：β-Lactamase-negative ampicillin-resistant H.influenzae BLPAR：β-Lactamase-positive ampicillin-resistant H.influenzae BLPACR：β-Lactamase-positive amoxicillin/clavulanic acid-resistant H.influenzae

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     マイコプラズマ肺炎の小児患者を対象に1回6mg/kgを1日2回投与した15%細粒剤の臨床試験における有効率は下表のとおりであった。

     疾患名	有効例数/解析対象例数注4)	有効率注1)(%)
     マイコプラズマ肺炎	32/33	97.0

     菌消失率は下表のとおりであった。

     菌種	消失株数/評価株数	菌消失率注2)(%)
     肺炎マイコプラズマ（マイコプラズマ・ニューモニエ）	4/4	100

     副作用発現頻度（臨床検査値異常を含む）は15.2%（5/33例）で、主な副作用は、便秘6.1%（2/33例）であった。^14),15)

     注1) 投与終了時又は中止時の有効率
     注2) 投与終了時又は中止時の菌消失率
     注3) CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）の判定基準に基づき、Penicillin（Oral penicillin V）に対するMICが0.12～1μg/mLの場合をPISP、2μg/mL以上の場合をPRSPと判定した。
     注4) マイコプラズマ肺炎の疑いを含む

細菌のDNAジャイレース及びトポイソメラーゼⅣを阻害し、殺菌的に作用する。¹⁶⁾

トスフロキサシンはグラム陽性菌である肺炎球菌（ペニシリン耐性肺炎球菌を含む）、グラム陰性菌であるインフルエンザ菌（β-ラクタム耐性菌を含む）、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、また肺炎マイコプラズマ（マイコプラズマ・ニューモニエ）に対して抗菌活性を示した。^17),18),