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1. 9.2.1 高度の腎機能障害患者

   腎機能の低下に応じて用法及び用量を調節すること。血漿中濃度が増加する。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎盤通過性が報告されている。

治療の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

1歳未満の患児（低出生体重児、新生児、乳児）、腎機能障害を有する小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,

状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では、生理機能（腎機能、肝機能等）の低下や、種々の基礎疾患を有することが多い。国外で実施されたカプセル剤による臨床試験成績では、副作用の頻度及び種類は非高齢者との間に差は認められていない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   蕁麻疹、顔面・喉頭浮腫、呼吸困難、血圧低下等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 肺炎（頻度不明）

   異常が認められた場合にはX線等の検査により原因（薬剤性、感染性等）を鑑別し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   重篤な肝炎、AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）
5. 11.1.5 急性腎障害（頻度不明）
6. 11.1.6 白血球減少、血小板減少（頻度不明）
7. 11.1.7 精神・神経症状、異常行動（頻度不明）

   精神・神経症状（意識障害、譫妄、幻覚、妄想、痙攣等） があらわれることがある。因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。

8. 11.1.8 出血性大腸炎、虚血性大腸炎（頻度不明）

   血便、血性下痢等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 国内で実施されたカプセル剤による第Ⅲ相予防試験において、糖尿病が増悪したとの報告が1例ある。また、国外で実施されたカプセル剤による第Ⅲ相予防試験では、糖代謝障害を有する被験者で糖尿病悪化又は高血糖が7例にみられた（外国人データ）。非臨床試験においては、臨床用量の100倍までの用量において糖代謝阻害は認められていない。
2. 15.1.2 国外で実施されたカプセル剤による慢性心疾患患者及び慢性呼吸器疾患患者を対象とした第Ⅲ相治療試験において、インフルエンザ罹病期間に対する有効性ではプラセボに対し有意な差はみられていない。しかし、本剤投与によりウイルス放出期間を有意に短縮し、その結果、発熱、筋肉痛/関節痛又は悪寒/発汗の回復期間が有意に短縮した（外国人データ）。
3. 15.1.3 国外で実施されたカプセル剤による高齢者（65歳以上）を対象とした第Ⅲ相治療試験において、本剤の投与によりインフルエンザ罹病期間をプラセボに比較して、約50時間（23%）短縮した（外国人データ）。
4. 15.1.4 シーズン中に重複してインフルエンザに罹患した患者に本剤を繰り返して使用した経験はない。
5. 15.1.5 国内で実施されたカプセル剤による第Ⅲ相予防試験において、6週間を超えて投与した経験はない。なお、国外ではドライシロップ剤及びカプセル剤による免疫低下者の予防試験において、12週間の投与経験がある（外国人データ）。

1. 15.2.1 幼若ラットの単回経口投与毒性試験において、オセルタミビルリン酸塩を394、657、788、920、1117、1314mg/kgの用量で単回経口投与した時、7日齢ラットでは薬物に関連した死亡が657mg/kg以上で認められた。しかし、394mg/kgを投与した7日齢ラット及び1314mg/kgを投与した成熟ラット（42日齢）では死亡は認められなかった。
2. 15.2.2 幼若ラットの単回経口投与トキシコキネティクス試験において、毒性が認められなかった用量におけるオセルタミビルの脳/血漿中AUC比は、7日齢ラットで0.31（394mg/kg）、成熟ラット（42日齢）で0.22（1314mg/kg）であった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子28例にオセルタミビルとして37.5、75、150及び300mgを単回経口投与^注1)(絶食時）したときのオセルタミビル活性体の薬物動態パラメータは以下のとおりであり、AUC_inf及びC_maxは用量比例的に増加することが示された。¹⁾

   活性体の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	AUCinf （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   37.5	1,652±  203	150± 35	4.3±0.8	7.0±2.4
   75	3,152±  702	360± 85	4.1±1.2	6.4±3.7
   150	7,235±  515	662±165	4.3±1.1	6.6±1.5
   300	12,918±1,564	1,377±153	4.3±1.0	5.1±0.4
   mean±SD

   注1) 治療投与：成人及び体重37.5kg以上の小児に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日2回、5日間投与である。
   予防投与：成人に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日1回、7～10日間投与である。体重37.5kg以上の小児に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日1回、10日間投与である。

2. 16.1.2 反復投与

   日本人及び白人各14例の健康成人男子を対象とし、オセルタミビルとして75mg1日2回及び150mg1日2回を7日間反復投与^注1)(食後投与）したときの活性体の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度トラフ値は以下のとおりであった。日本人及び白人のいずれの用量においても投与開始7日目のAUC_0-12h及びC_maxは同様であり、人種間における差は認められなかった。また、トラフ濃度の推移から活性体は投与開始後3日以内に定常状態に到達し、蓄積性は認められなかった（日本人及び外国人データ)。²⁾

   投与開始7日目における活性体の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	AUC0-12h （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   75（日本人）	2,276±527	297±90.9	4.3±1.4	8.8±3.6
   75（白人）	2,270±387	244±29.2	4.6±0.9	9.7±1.2
   150（日本人）	4,891±963	599±96.6	4.4±0.9	7.9±1.8
   150（白人）	4,904±477	598±70.0	4.5±0.8	9.0±3.7
   mean±SD

   活性体の血漿中濃度トラフ値

   投与日	血漿中活性体濃度（ng/mL）
   	75mg 日本人	75mg 白人	150mg 日本人	150mg 白人
   3	162±44.5	158±39.4	301±116	289±87.8
   5	163±50.9	153±49.5	325±107	360±73.8
   6	168±58.6	185±30.1	344±85.5	324±82.5
   7	163±27.2	144±35.7	326±84.7	287±56.7
   mean±SD

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   オセルタミビル錠75mg「トーワ」とタミフルカプセル75を、クロスオーバー法により1錠又は1カプセル（オセルタミビルとして75mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

   

   薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-8h （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   オセルタミビル錠75mg 「トーワ」	143.1±30.8	96.5±50.4	0.69±0.49	1.43±0.23
   タミフルカプセル75	142.3±25.7	91.7±45.9	1.00±0.77	1.37±0.25
   mean±SD，n＝48 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 組織分布

   雌雄ラットに［¹⁴C］-オセルタミビル20mg/kgを単回経口投与した際、放射能は各組織に速やかに分布し、雌雄で類似していた。消化管を除くと肝臓、腎臓で高濃度を示し、標的組織の1つと考えられている肺では血漿の約2倍であったが、中枢神経系への移行は少なかった。雌において胎児への移行が認められ、移行放射能は母体側血漿の約1/2であった。放射能は投与48時間後までに各組織からほぼ完全に消失した。⁴⁾

2. 16.3.2 蛋白結合率

   オセルタミビル及びその活性体のヒト、ラット、ウサギ及びイヌ血漿蛋白との結合率は、オセルタミビルでは全ての種類において50%以下の結合であったが、活性体ではいずれの種類においても平均で3%以下の弱いものであった（in vitro試験)。⁵⁾

オセルタミビルはヒトにおいて経口投与後速やかに主として肝臓で活性体に加水分解される。また、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験において、P450による代謝は認められなかった（in vitro試験)。⁶⁾

1. 16.5.1 尿中排泄

   健康成人男子に対しオセルタミビルとして37.5～300mgを単回経口投与^注1)したとき、未変化体及び活性体あわせて投与48時間後までに70～80%が尿中に排泄された。¹⁾

2. 16.5.2 乳汁中移行

   授乳ラットに［¹⁴C］-オセルタミビル10mg/kgを単回経口投与した際、放射能は乳汁中に移行し、投与1時間後で最高濃度に達した。その後、血漿中とほぼ同様な推移で消失したが、乳汁中/血漿中濃度比は常に乳汁中において高かった。⁷⁾

1. 16.6.1 高齢者（80歳以上）における薬物動態

   年齢80歳以上の高齢者5例にオセルタミビルとして75mgを単回経口投与したときのオセルタミビル活性体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。⁸⁾

   高齢者（80歳以上）の活性体の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	AUCinf （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   75	6,063±604	439±29	5.0±0.0	7.0±0.6
   mean±SD

2. 16.6.2 腎機能障害者における薬物動態

   クレアチニンクリアランス（Ccr）値により規定された腎機能障害者を含む20例を対象とし、オセルタミビルとして100mg1日2回を6日間反復投与^注1)したときの活性体薬物動態は、以下の表のとおり腎機能に依存した。高度な腎機能障害者においては投与量の調整が必要であると考えられた（外国人データ)。⁹⁾,,

   投与開始6日目における活性体の薬物動態パラメータ

   Ccr値 （mL/分）	AUC0-12h （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	CLr0-12h （L/hr）
   Ccr≦30	43,086±18,068	4,052±1,519	1.54±0.55
   30＜Ccr≦60	15,010± 4,158	1,514±  392	4.19±0.67
   60＜Ccr≦90	9,931± 1,636	1,058±  183	7.25±1.15
   Ccr＞90	4,187±   630	494±   80	17.50±2.78
   mean±SD

P450を介した薬物相互作用の検討において、オセルタミビルはヒト肝ミクロソームにおける各種P450基質の代謝に対してほとんど影響を与えなかった（in vitro試験)。¹⁰⁾
また、オセルタミビルは尿酸排泄促進薬のプロベネシドとの併用により腎クリアランスの低下、AUC_inf及びC_maxの約2倍の増加が認められた。このことはアニオン型輸送過程を経て腎尿細管分泌されるオセルタミビルは同経路で排泄される薬剤との併用により競合的相互作用を生ずる可能性を示唆している。しかし、この競合による薬物動態の変化の割合は、投与量の調整が必要であるほど臨床的に重要ではない（外国人データ)。¹¹⁾なお、インフルエンザウイルス感染症に伴う症状緩和のために併用される可能性がある薬物（抗ヒスタミン薬、マクロライド系抗生物質、NSAIDs等）及び心電図に影響を与える可能性のある薬剤（抗不整脈薬等）の多くの薬物との相互作用は検討されていない。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（治療試験）

   プラセボを対照とした第Ⅲ相臨床試験（JV15823）の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（全ての症状が改善するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。
   インフルエンザ感染症患者を対象とした二重盲検比較試験において、オセルタミビルリン酸塩により、罹病期間の短縮の他、重症度の低下、ウイルス力価の減少、体温の回復期間の短縮が認められた。¹²⁾

   インフルエンザ罹病期間（時間）

   薬剤	投与 期間	症例数注3)	インフルエンザ罹病期間 中央値（95%信頼区間）
   オセルタミビルリン酸塩注2)	5日間	122例	70.0時間注4) （53.8-85.9）
   プラセボ	5日間	130例	93.3時間 （73.2-106.2）

   注2) オセルタミビルリン酸塩の用法及び用量：オセルタミビルとして1回75mgを1日2回
   注3) インフルエンザ感染はウイルス分離又は抗体価の上昇により判定した。
   注4) p＝0.0216（プラセボとの比較）

   オセルタミビルリン酸塩投与群の副作用は154例中51例（33.1%）に認められ、下痢10例（6.5%）、腹痛7例（4.5%）等であった。¹³⁾

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（治療試験）

   欧米と南半球で実施されたプラセボを対照とした第Ⅲ相臨床試験（WV15670/15671/15730）の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（全ての症状が改善するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。
   オセルタミビルリン酸塩により、罹病期間の短縮効果の他、重症度の低下、ウイルス放出期間の短縮、体温の回復期間の短縮が認められた（外国人データ)。¹⁴⁾

   インフルエンザ罹病期間（時間）

   薬剤	投与 期間	症例数注3)	インフルエンザ罹病期間 中央値（95%信頼区間）
   オセルタミビルリン酸塩注2)	5日間	301例	78.2時間注4） （72.0-88.0）
   プラセボ	5日間	309例	112.5時間 （101.5-119.9）
   注4）p＜0.0001（プラセボとの比較）

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（予防試験）

   プラセボを対照とした第Ⅲ相臨床試験（JV15824）の42日間投与^注5)におけるインフルエンザ感染症の発症抑制効果を以下に示す。本試験は高齢者を含む健康成人308例（プラセボ：19歳-83歳、平均34.0歳、65歳以上の高齢者は10例、オセルタミビルリン酸塩：18歳-77歳、平均34.2歳、65歳以上の高齢者は11例）を対象とした。
   国内二重盲検比較試験において、インフルエンザ感染症発症率はプラセボ群8.5%、オセルタミビルリン酸塩投与群1.3%であった。¹⁵⁾

   注5) 治療投与：成人及び体重37.5kg以上の小児に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日2回、5日間投与である。
   予防投与：成人に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日1回、7～10日間投与である。体重37.5kg以上の小児に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日1回、10日間投与である。

   インフルエンザ感染症発症例（発症率）

   	プラセボ	オセルタミビルリン酸塩注6)	p＝0.0032 （95%信頼区間：2.4%-12.0%）
   対象例数	153	155
   感染症発症例（率)注7)	13（8.5%）	2（1.3%）

   注6) オセルタミビルリン酸塩の用法及び用量：オセルタミビルとして1回75mgを1日1回
   注7) 発熱及び症状が2つ以上認められ、ウイルス分離又は抗体価の上昇により確認された症例

   オセルタミビルリン酸塩投与群の副作用は155例中34例（21.9%）に認められ、上腹部痛8例（5.2%）、下痢7例（4.5%）等であった。¹⁶⁾

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（予防試験）

   米国において実施された健康成人（18歳以上）を対象としたプラセボ対照第Ⅲ相臨床試験（WV15673/697）の42日間投与^注5)におけるインフルエンザ感染症の発症抑制効果及び患者背景を以下に示す。
   二重盲検比較試験において、インフルエンザ感染症発症率はプラセボ群4.8%、オセルタミビルリン酸塩投与群1.2%であった（外国人データ)。¹⁷⁾

   インフルエンザ感染症発症例（発症率）／季節的予防試験

   	プラセボ	オセルタミビルリン酸塩注6)	p＝0.0006 （95%信頼区間：1.6%-5.7%）
   対象例数	519	520
   感染症発症例（率)注8)	25（4.8%）	6（1.2%）
   年齢（歳）（平均）	18-64（35.0）	18-65（34.4）

   注8) 発熱及び呼吸器系、全身系症状が各1つ以上認められ、ウイルス分離又は抗体価の上昇により確認された症例

   オセルタミビルリン酸塩投与群の因果関係が否定できない有害事象は520例中250例（48.1%）に認められた。

5. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験（予防試験、高齢者）

   高齢者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（WV15825、42日間投与^注5)）におけるインフルエンザ感染症発症率は非予防群4.4%、オセルタミビルリン酸塩投与群0.4%であった。ワクチン接種者におけるインフルエンザ感染症発症率は、プラセボ群5.0%、オセルタミビルリン酸塩投与群0.5%であった（外国人データ）。患者背景を以下に示す。¹⁸⁾

   季節的予防試験

   試験番号	WV15825 n＝548
   対象	高齢者（65歳以上)注9)
   薬剤	プラセボ n＝272	オセルタミビルリン酸塩 n＝276
   年齢（歳）（平均）	64-96 （81.8）	65-96 （80.5）

   注9) 約80%の高齢者がワクチン接種を受け、約14%の高齢者が慢性閉塞性気道疾患を合併していた。

   オセルタミビルリン酸塩投与群の因果関係が否定できない有害事象は276例中40例（14.5%）に認められた。

6. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験（患者接触後予防試験）

   インフルエンザ感染症患者接触後のプラセボ対照二重盲検比較試験（WV15799、7日間投与）におけるインフルエンザ感染症発症率は非予防群12.0%、オセルタミビルリン酸塩投与群1.0%であった（外国人データ）。患者背景を以下に示す。¹⁹⁾

   患者接触後予防試験

   試験番号	WV15799 n＝955
   対象	13歳以上
   薬剤	プラセボ n＝461	オセルタミビルリン酸塩 n＝494
   年齢（歳）（平均）	12-85 （33.8）	13-82 （33.2）

   オセルタミビルリン酸塩投与群の有害事象は494例中124例（25.1%）に認められ、嘔気27例（5.5%）、 頭痛12例（2.4%）、上腹部痛9例（1.8%）等であった。

7. 17.1.7 海外第Ⅲ相試験（患者接触後予防試験）

   インフルエンザ感染症患者接触後の予防群と非予防群のオープン比較試験（WV16193、10日間投与）におけるインフルエンザ感染症発症率は非予防群11.3%、オセルタミビルリン酸塩投与群1.8%であった（外国人データ）。患者背景を以下に示す。²⁰⁾

   患者接触後予防試験

   試験番号	WV16193 n＝808
   対象	1歳以上
   薬剤	非予防群 n＝392	予防群 n＝416
   年齢（歳）（平均）	1-83 （26.2）	1-80 （27.7）

オセルタミビルリン酸塩の活性体はヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを選択的に阻害し（IC₅₀：0.1～3nM）、新しく形成されたウイルスの感染細胞からの遊離を阻害することにより、ウイルスの増殖を抑制する。²¹⁾

オセルタミビルリン酸塩はプロドラッグであり、代謝により活性体に変換された後、抗ウイルス作用を示す。
オセルタミビルリン酸塩の活性体はin vitroでのA型及びB型インフルエンザウイルスの複製を低濃度（実験室株IC₅₀：0.6～155nM、臨床分離株IC₅₀：＜0.35μM）で阻害した。²²⁾

マウス及びフェレットのA型及びB型インフルエンザウイルス感染モデルでは、オセルタミビルリン酸塩の経口投与（0.1～100mg/kg/日）により、用量に依存して生存数の増加、感染に伴う症状の減少、ウイルス力価の減少などの治療効果が認められた。また、ニワトリ感染モデルにおいてウイルス感染24時間前からの経口投与（10、100mg/kg、1日2回）で、生存率の上昇などウイルス感染に対する抑制効果が認められた。^23),24),25)

耐性ウイルスは全てA型ウイルスに由来し、B型では出現が認められなかった。耐性を獲得したウイルスでは、マウス及びフェレットにおいて感染性の低下が認められ、感染部位での増殖、伝播力は低いと考えられる。耐性を獲得したウイルスでは、ノイラミニダーゼのアミノ酸変異が認められている。²⁶⁾