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1. 9.1.1 HIV/HBV重複感染患者

   抗HIV療法を併用していないHIV/HBVの重複感染患者には本剤の投与を避けることが望ましい。抗HIV療法を受けていないHIV/HBVの重複感染患者のB型肝炎に対して本剤を投与した場合，薬剤耐性HIVが出現する可能性がある。

高い血中濃度が持続するおそれがある。,

1. 9.3.1 肝移植患者

   シクロスポリン又はタクロリムス等の腎機能を抑制する可能性のある免疫抑制剤が投与されている肝移植患者では，本剤の投与開始前と投与中に腎機能の観察を十分に行うこと。
   肝移植患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。,

2. 9.3.2 非代償性肝硬変患者

   非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

妊娠の可能性がある女性に対しては避妊するよう指導すること。胎児の発育に影響を及ぼすおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験において，ラットでは母動物及び胚・胎児に毒性が認められ，ウサギでは胚・胎児のみに毒性が認められた。ラット及びウサギの曝露量は，ヒト1mg投与時の曝露量のそれぞれ180倍及び883倍に相当する。
2. 9.5.2 新生児のHBV感染を防止するため適切な処置を行うこと。本剤が母体から新生児へのHBV感染に及ぼす影響についてはデータがない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で，乳汁中に移行することが報告されている。本剤がヒトの乳汁中に分泌されるか否かは不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の腎機能を定期的に観察しながら投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。本剤は主に腎から排泄されるが，高齢者では若年者よりも腎機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）

   本剤での治療中にAST，ALTが上昇することがある。AST，ALTの上昇が認められた場合，より頻回に肝機能検査を行うなど，観察を十分に行うこと。検査値等の経過から，肝機能障害が回復する兆候が認められない場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 投与終了後の肝炎の悪化（頻度不明）

   ,,,

3. 11.1.3 アナフィラキシー（頻度不明）
4. 11.1.4 乳酸アシドーシス（頻度不明）

   乳酸アシドーシスがあらわれることがあり，死亡例も報告されている。

5. 11.1.5 脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）

   死亡例を含む脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）が，本剤を含むヌクレオシド類縁体の単独又は抗HIV薬との併用療法で報告されている。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 がん原性

   2年間がん原性試験がマウス（エンテカビルとして：0.004，0.04，0.4及び4mg/kg/日）とラット（エンテカビルとして，雄：0.003，0.02，0.2及び1.4mg/kg/日，雌：0.01，0.06，0.4及び2.6mg/kg/日）で行われている。雄マウスの0.04mg/kg以上，雌マウスの4mg/kgの投与量で肺腺腫の発生率上昇が観察された。雌雄マウスの最高用量群で肺癌の発生率上昇が観察された。腫瘍発生に先立ち肺胞細胞の増殖が認められたが，ラット，イヌ及びサルでこのような変化が観察されていないことから，肺腫瘍はマウスに特有な所見であり，ヒトの安全性との関連は低いと考えられた。これ以外に高用量群で，雄マウスの肝癌，雌マウスの良性血管腫瘍，雌雄ラットの脳神経膠腫，並びに雌ラットの肝腺腫及び肝癌の発生率が上昇した。これらは，臨床用量での曝露量と比べて高い曝露量で観察されたことから，ヒトの安全性に関連を持つものではないと考えられた。

2. 15.2.2 変異原性

   培養ヒトリンパ球にin vitroで染色体異常を誘発したが，微生物を用いた復帰突然変異試験（Ames試験），哺乳類細胞を用いた遺伝子突然変異試験及びシリアンハムスター胚細胞を用いた形質転換試験で，遺伝毒性は認められていない。また，ラットを用いた経口投与による小核試験とDNA修復試験も陰性を示している。

3. 15.2.3 生殖毒性

   ラットの生殖発生毒性試験において受胎能への影響は認められなかった。げっ歯類及びイヌを用いた毒性試験において精上皮変性が認められた。なお，臨床用量での曝露量と比べて高い曝露量で1年間投与したサルでは，精巣の変化は認められなかった。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   エンテカビル錠0.5mg「トーワ」とバラクルード錠0.5mgを，クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エンテカビルとして0.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し，得られた薬物動態パラメータ（AUC，C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果，log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり，両剤の生物学的同等性が確認された。¹⁾

   

   表1.薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-72h （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   エンテカビル錠0.5mg 「トーワ」	14.61±1.69	4.579±1.036	0.84±0.24	46.63±9.77
   バラクルード錠0.5mg	14.35±1.93	4.290±1.038	0.81±0.36	46.20±6.19
   算術平均値±標準偏差，n＝32 血漿中濃度並びにAUC，Cmax等のパラメータは，被験者の選択，体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   エンテカビルを食事とともに投与すると吸収率が低下する。エンテカビル0.5mgを標準高脂肪食又は軽食とともに経口投与したとき，吸収（t_max）はわずかに遅延し（食事とともに投与：1～1.5時間，絶食時：0.75時間），C_maxは44～46%，AUCは18～20%低下した（外国人データ)。²⁾

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態

   エンテカビル1mgを腎機能障害患者に単回投与した時の薬物動態パラメータを表2に示す。腎機能の低下に応じてエンテカビルの曝露量は増加した。クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者には，エンテカビルの投与間隔を調節することが推奨される（外国人データ)。³⁾,

   表2.腎機能障害患者にエンテカビル1mgを単回経口投与した時の薬物動態パラメータ

   腎機能 クレアチニンクリアランス （mL/min）		正常 ＞80 （n＝6）	軽度 ＞50～80 （n＝6）	中等度 30～50 （n＝6）	重度 ＜30 （n＝6）	重度 HDa （n＝6）	重度 CAPDa （n＝4）
   Cmax （ng/mL）	平均値 （変動係数%）	8.1 （30.7%）	10.4 （37.2%）	10.5 （22.7%）	15.3 （33.8%）	15.4 （56.4%）	16.6 （29.7%）
   AUC0-T （ng・hr/mL）	平均値 （変動係数%）	27.9 （25.6%）	51.5 （22.8%）	69.5 （22.7%）	145.7 （31.5%）	233.9 （28.4%）	221.8 （11.6%）
   ClR （mL/min）	平均値 （標準偏差）	383.2 （101.8）	197.9 （78.1）	135.6b （31.6）	40.3 （10.1）	NA	NA
   Cltot/F （mL/min）	平均値 （標準偏差）	588.1 （153.7）	309.2 （62.6）	226.3 （60.1）	100.6 （29.1）	50.6 （16.5）	35.7 （19.6）
   ClR＝腎クリアランス，Cltot/F＝みかけの全身クリアランス，HD＝血液透析， CAPD＝持続携行式腹膜透析 a　4時間のHDで投与量の約13%，CAPDで投与量の約0.3%が除去された。 b　n＝5 NA：データなし

2. 16.6.2 肝移植患者における薬物動態

   小規模のパイロット試験では，肝移植後シクロスポリン（n＝5）又はタクロリムス（n＝4）を常時服用しているHBV感染患者のエンテカビルの曝露量は腎機能が正常である成人の約2倍であった。曝露量の増加は肝移植患者の腎機能の低下によるものと考えられた（外国人データ)。⁴⁾,

エンテカビルは主に腎から排泄されるので，腎機能障害作用のある薬剤や尿細管分泌が競合するような薬剤と併用した場合には，エンテカビル又は併用薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。ラミブジン，アデホビルピボキシル又はフマル酸テノホビルジソプロキシルとエンテカビルを併用した場合，相互作用は認められなかった（外国人データ)。⁵⁾