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1. 9.1.1 気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者

   気管支拡張剤を併用するなど慎重に投与すること。喘息等の症状を誘発・悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のおそれのある患者

   観察を十分に行い、ジギタリス剤を併用するなど慎重に投与すること。心筋収縮力を抑制し、症状を誘発するおそれがある。

3. 9.1.3 低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状を起こしやすく、かつ低血糖の前駆症状である頻脈等の症状をマスクしやすい。

4. 9.1.4 徐脈、房室ブロック（Ⅰ度）のある患者

   心機能に注意すること。心刺激伝導系を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 異型狭心症の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 甲状腺中毒症の患者
   1. (1) 休薬を要する場合には徐々に減量し、観察を十分に行うこと。急に投与を中止すると、症状を悪化させることがある。
   2. (2) 頻脈等の中毒症状をマスクするおそれがある。
7. 9.1.7 末梢循環障害（レイノー症候群、間欠性跛行症等）のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

   本剤の単独投与により急激に血圧が上昇することがある。,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   排泄が遅延するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   代謝が遅延するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続または中止を検討すること。母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
• 休薬を要する場合は、徐々に減量する。

1. 11.1.1 心原性ショック（頻度不明）
2. 11.1.2 うっ血性心不全（頻度不明）、房室ブロック（0.3%）、徐脈（2.3%）、洞機能不全（頻度不明）
3. 11.1.3 喘息症状の誘発・悪化（頻度不明）
4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤は二分割して服用可能であるが、徐放性製剤であることよりかまずに服用させること。

β遮断剤服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗するとの報告がある。

1. 16.1.1 血漿中濃度

   健康成人を二群に分け、徐放錠（120mg）を朝食後1日1回、普通錠（40mg）を毎食後1日3回cross over投与した場合の平均血漿中濃度推移と各々の血漿中濃度より算出した薬物動態パラメーターは以下のとおりであり、両者のバイオアベイラビリティは同等であった¹⁾。

   

   		Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-24（ng・h/mL）
   徐放錠朝食後1日1回服用	平均±S.E.	135.5±23.2	3.7±0.2	1,251.8±270.1
   普通錠食後1日3回服用	平均±S.E.	105.8±15.5	6.7±0.8	1,141.3±224.3
   （n=12）

2. 16.1.2 分割錠の徐放性

   健康成人に徐放錠1錠とその1/2分割錠を単回投与した時、分割錠投与時のCmax、AUCは1錠投与時のほぼ半分となり、またT_1/2はほとんど差がなく、非分割錠と同等な徐放特性が認められている。

3. 16.1.3 蓄積性

   健康成人に徐放錠を1日1回10日間連続投与し、血漿中濃度を検討した結果、蓄積性は認められていない²⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に徐放錠1錠を投与した時、食後投与でのCmax、AUCは空腹時投与に比べ有意に高く、食事によるバイオアベイラビリティの増加が認められている³⁾。

メトプロロールは主として肝において代謝される。メトプロロールの主な代謝酵素はCYP2D6（70～80%）とされている⁴⁾（外国人のデータ）。

メトプロロールは主として腎から排泄される。³H-メトプロロール50mgを経口投与した場合の尿中総排泄率は投与量の90%以上（24時間値）であり、未変化体として3～5%が排泄された^5),6),7)（外国人のデータ）。

1. 17.1.1 国内一般臨床試験

   本態性高血圧症138例を対象に本剤1日1回60～240mgを8～12週間投与した結果、有効率は68.4%（67/98）であり、年齢、罹病期間、投与前の血圧等と降圧効果の間には一定の傾向はなかった。副作用発現率は18.0%（23/128）であった。

2. 17.1.2 国内一般臨床試験（長期投与試験）

   本態性高血圧症患者28例を対象に本剤を1日1回、1年間投与した結果、良好な降圧効果が維持された。
   副作用発現率は、20.0%（5/25）であり、その内訳は徐脈、項部のつっぱり感、足の冷感、立ちくらみ・風邪様症状、ふらふら感がそれぞれ1例であった⁸⁾。

3. 17.1.3 国内二重盲検比較試験（普通錠との比較試験）

   本態性高血圧患者を対象として本剤の単独療法時及びチアジド系利尿降圧剤併用時の有効性及び安全性を普通錠を対照薬として、二重盲検試験を行った。なお、試験対象患者は単独療法群222例（本剤群108例、普通錠群114例）、併用療法群118例（本剤群60例、普通錠群58例）であった。（本剤1日1回と普通錠のプラセボを1日3回服用又は普通錠1日3回と本剤のプラセボを1日1回服用を4～8週間投与を行った。）徐放錠1日1回投与の有用性が認められている。
   副作用発現率は、本剤の単独療法群で11.4%（12/105）、併用療法群で15.0%（9/60）であった。主な副作用は、単独療法群で徐脈3例、倦怠感・脱力感、胃重感等がそれぞれ1例あり、併用投与群で頭痛・頭重感3例、徐脈、倦怠感、胸やけ等がそれぞれ1例であった⁹⁾。

4. 17.1.4 国内二重盲検比較試験（ピンドロールとの比較試験）

   本態性高血圧患者235例（本剤群122例、ピンドロール群113例）を対象として本剤1錠と対照薬であるピンドロールのプラセボ1カプセル及びチアジド系利尿薬を併用又本剤のプラセボ1錠と対照薬1カプセル及びチアジド系利尿薬を併用して1日1回を12週間投与した二重盲検試験を行った。その結果、有効率は本剤群で78.1%であり両群間に有意差は認められなかった。
   副作用発現率は、本剤群で10.2%（12/118）であった。主な副作用は、めまい・ふらつき・起立性低血圧4例、頭痛・頭重感2例、嘔気・嘔吐2例等であった¹⁰⁾。

本剤の降圧作用機序については、まだ十分に解明されていないが、従来のβ遮断剤と同様、長期投与による心拍出量の減少に適応した末梢血管抵抗の減少、レニン分泌抑制、中枢神経抑制、交感神経末端のシナプス前β受容体遮断作用等が考えられている。

メトプロロール酒石酸塩は健康成人の運動負荷による心拍数の増加、収縮期血圧の上昇をプロプラノロールと同程度に抑制する。その最大効果は、健康成人にメトプロロール酒石酸塩普通錠（以下普通錠と略す）を1回経口投与したとき、投与1～2時間後にみられ、6～8時間後においても抑制効果が認められている^{11),12),13),14)}。一方、イソプロテレノール負荷による頻脈を抑制する作用はプロプラノロールより弱い¹²⁾。
健康成人に普通錠を1回経口投与したとき、安静時の心拍数、心拍出量は投与1時間後をピークとして有意に減少するが、血圧はほとんど変化を示さない¹⁵⁾。高血圧症患者に連続経口投与した場合には、心拍数、心拍出量の減少と共に血圧の有意な低下が認められている¹⁶⁾。なお、メトプロロール酒石酸塩には、内因性β受容体刺激作用は認められていない¹⁷⁾（ネコ）。

通常、臨床投与量のメトプロロール酒石酸塩は、気管支平滑筋、血管平滑筋等に分布するβ₂受容体にはほとんど影響を与えないことが下記のごとく認められている。

1. 18.3.1 普通錠を1回経口投与したとき、気管支喘息患者の安静時呼吸機能あるいはイソプロテレノール負荷時の気道反応性には、ほとんど影響を与えない^18),19)。
   また、軽症ないし中等症の気管支喘息患者にテルブタリン硫酸塩と連続併用投与した場合、喘息症状及び肺機能の悪化は認められていない^20),21),22)。
2. 18.3.2 アドレナリン負荷時の前腕血流量の増加に対する影響は少ない²³⁾。

自然発症高血圧ラット（SHR）、副腎再生高血圧ラットにおいて、メトプロロール酒石酸塩の連続投与により明らかな抗高血圧作用が認められている。また、血漿レニン活性の有意な低下が認められている（健康成人¹⁵⁾、高血圧症例²⁴⁾）。

本態性高血圧症患者にメトプロロール酒石酸塩徐放錠を1日1回投与したとき、24時間にわたって安定した降圧効果が持続し、血圧日内変動幅には影響を与えないことが認められている²⁵⁾。