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1. 9.1.1 横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある以下の患者
   1. (1) 甲状腺機能低下症の患者
   2. (2) 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
   3. (3) 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
   4. (4) 感染症
   5. (5) 外傷後、日の浅い患者
   6. (6) 重症な代謝、内分泌障害及び電解質異常
   7. (7) コントロール困難なてんかんのある患者
   8. (8) アルコール中毒者
2. 9.1.2 *重症筋無力症又はその既往歴のある患者

   重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。

1. 9.2.1 腎障害又はその既往歴のある患者

   HMG-CoA還元酵素阻害剤投与時にみられる横紋筋融解症の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある。

2. 9.2.2 腎機能検査値異常のある患者

   本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓において作用し、また代謝されるので肝障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者

   本剤は主に肝臓において作用し、また代謝されるので肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）での周産期投与試験（3mg/kg以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物の死亡が報告されている。

投与しないこと。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 副作用が発現した場合には副作用の程度と有効性を勘案し、減量するなどの適切な処置を行うこと。高齢者では生理機能が低下していることがある。
2. 9.8.2 高齢者では横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。

1. 11.1.1 横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、筋炎を含むミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、脱力感や著明なCKの上昇があらわれることがある。

2. 11.1.2 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）

   近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。

3. 11.1.3 *重症筋無力症（頻度不明）

   重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。

4. 11.1.4 肝機能障害（頻度不明）

   肝炎、黄疸等の肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 過敏症状（頻度不明）

   ループス様症候群、血管炎、血管浮腫、アナフィラキシー反応等の過敏症状があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外において、本剤を含むHMG-CoA還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ）で長期大量（24mg/kg以上を6ヵ月間、16mg/kgを2年間）経口投与により白内障が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回経口投与

   健康成人にフルバスタチンとして30mgを錠剤又はカプセル剤で空腹時に単回経口投与した場合の血漿中濃度の推移は次のとおりである。
   また、薬物動態パラメータから両剤の生物学的同等性が確認された¹⁾。

   錠剤、カプセル剤単回経口投与後の薬物動態パラメータ

   	Tmax（h）	Cmax（ng/mL）	AUC0－8（ng・h/mL）	T1/2（h）
   錠剤	0.83	266.8	258.3	1.32
   カプセル剤	0.76	235.6	251.5	1.22

   

1. 16.2.1 食事の影響

   なお、健康成人にフルバスタチンとして10mgをクロスオーバー法で空腹時及び食後30分に単回経口投与したところ、本剤の消化管からの吸収速度は食事により影響を受け遅延するが、バイオアベイラビリティは変化しないものと考えられた²⁾。

2. 16.2.2 反復投与時の蓄積性

   健康成人にフルバスタチンとして20、40mgを空腹時又は食後に1日1回、7日間経口投与したとき、血漿中の未変化体濃度の投与回数に伴う上昇は認められなかった。また、初回及び最終投与後の薬物動態パラメータはほぼ同等であり、蓄積性は認められなかった²⁾。

フルバスタチンはヒト肝ミクロソームにより水酸化体及び脱イソプロピル化体へと代謝され、水酸化及び脱イソプロピル化には主としてCYP2C9が関与している³⁾。

健康成人に³H-フルバスタチンナトリウム10mgを空腹時単回経口投与した時、投与120時間後までに放射能は尿中に5%及び糞中に92%排泄された⁴⁾（外国人のデータ）。
また、健康成人にフルバスタチンとして10、20、40、60mgを空腹時に単回経口投与した際の未変化体の尿中排泄は、投与後12時間までにほぼ終了し、投与後24時間までの排泄率は投与量の0.02%以下であった²⁾。

• （臨床試験はカプセル剤での試験成績であり、錠剤での試験は行っていない。）

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

   家族性高コレステロール血症患者を含む高コレステロール血症患者を対象としたオープン試験（本剤20～40mg、1日夕食後1回の12週間投与）における有効率は、82.1%（243/296）であった。血清総コレステロール値及びLDL-コレステロール値の著明な低下、HDL-コレステロール値の上昇及び150mg/dL以上の高値のトリグリセリド値に対しても低下作用が認められた。
   安全性に関しては、313例中14例（4.5%）に23件の副作用が認められた。主な副作用は、胸やけ2件（0.6%）、嘔気2件（0.6%）、掻痒感2件（0.6%）、発疹2件（0.6%）、めまい2件（0.6%）等であった。また、臨床検査値異常は24例（7.7%）に認められ、主な臨床検査値異常はALT上昇12件（3.8%）、γ-GTP上昇11件（3.5%）、AST上昇8件（2.6%）、ALP上昇8件（2.6%）、CPK上昇6件（1.9%）等であった⁵⁾。

2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

   家族性高コレステロール血症患者を含む高コレステロール血症患者を対象としたオープン試験（本剤20～40mg、1日夕食後1回の52週間投与）の結果、本剤の効果は投与期間中を通して維持され、その有効率は90.6%（192/212）であった。
   安全性に関しては、217例中8例（3.7%）に9件の副作用が認められた。主な副作用は、湿疹2件（0.9%）、胸やけ2件（0.9%）、手の腫脹感2件（0.9%）、関節痛1件（0.5%）、発疹1件（0.5%）、胸苦しさ1件（0.5%）等であった。また、臨床検査値異常は179例（4.1%）に認められ、主な臨床検査値異常はALT上昇3件（1.4%）、γ-GTP上昇2件（0.9%）、AST上昇2件（0.9%）、ALP上昇1件（0.5%）等であった⁶⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   家族性高コレステロール血症患者を含む高コレステロール血症患者を対象としたプラセボとの二重盲検比較試験の結果、本剤の有用性が認められた。
   副作用発現率は、フルバスタチン群（以下、XU群と略）で20例中4件（20.0%）、プラセボ群で20例中5件（25.0%）と同程度であった。主な副作用は、XU群で胃部不快感2件（10.0%）、便秘傾向1件（5.0%）、軟便1件（5.0%）であり、プラセボ群で便秘傾向1件（5.0%）、頻尿傾向1件（5.0%）、早朝覚醒1件（5.0%）、軟便1件（5.0%）、味覚鈍麻1件（5.0%）であった。また、臨床検査値異常はXU群で20例中17件（85.0%）、プラセボ群で20例中12件（60.0%）であった。主な臨床検査値異常はXU群で白血球数上昇2件（10.0%）、ALT上昇2件（10.0%）、Ca上昇2件（10.0%）、尿沈渣（白血球上昇）2件（10.0%）等であり、プラセボ群でALT上昇2件（10.0%）、LAP上昇2件（10.0%）等であった⁷⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   家族性高コレステロール血症患者を含む高コレステロール血症患者を対象とした既存薬との二重盲検比較試験の結果、本剤の有用性が認められた。
   副作用発現率は、XU群で175例中11件（6.3%）、プラバスタチン群（以下、CS群）で178例中13件（7.3%）であった。主な副作用は、XU群で口喝1件（0.6%）、胃痛1件（0.6%）、発汗1件（0.6%）、手のしびれ1件（0.6%）、顔面発疹1件（0.6%）等であり、CS群では上腹部または胃部不快感3件（1.7%）、胃が重い1件（0.6%）、舌の荒れ1件（0.6%）、皮疹1件（0.6%）、虚脱感1件（0.6%）、筋痛1件（0.6%）であった。また、臨床検査値異常はXU群で175例中54件（30.9%）及びCS群で178例中20件（11.2%）であった。主な臨床検査値異常はXU群でALT上昇11件（6.3%）、γ-GTP上昇（6.3%）、ALP上昇9件（5.1%）、AST上昇8件（4.6%）、LDH上昇6件（3.4%）、CK上昇3件（1.7%）等であり、CS群でCK上昇5件（2.8%）、ALT上昇4件（2.2%）、LDH上昇3件（1.7%）等であった⁸⁾。

1. 17.3.1 高齢者における検討

   高齢高コレステロール血症患者に本剤15～30mg/日16週間投与を行った結果、その有効率は84.9%（62/73）であった⁹⁾。

2. 17.3.2 患者・病態別試験

   胆汁脂質、眼、血中ステロイドホルモン及び糖代謝に及ぼす影響について検討した結果、悪影響を及ぼさなかった。また、糖尿病、高血圧又は狭心症合併例においても総コレステロールを有意に低下させ、合併症にも悪影響を及ぼすことはなかった^{10),11),12),13),14),15)}。

フルバスタチンナトリウムは、コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的にかつ競合的に阻害し、主に肝におけるコレステロール合成を抑制する。この結果、肝のLDL受容体活性が増強し、血中からのLDLの取り込みが増加し、血中LDL濃度が低下する。この作用は、総コレステロール、LDLコレステロールの低下として観察される。

フルバスタチンナトリウムはHMG-CoA還元酵素を特異的にかつ競合的に阻害した（ラット肝培養細胞、ラット肝ミクロゾーム画分）。

フルバスタチンナトリウムの経口投与により、コレステロール合成の主要臓器である肝臓でコレステロール合成阻害が認められた¹⁶⁾（ラット）。

フルバスタチンナトリウムは、肝LDL受容体活性を増強した（Hep G₂細胞¹⁷⁾、高脂食負荷ハムスター、WHHLウサギ¹⁸⁾）。また、同受容体の蛋白量（Hep G₂細胞¹⁷⁾）、mRNA量（WHHLウサギ¹⁸⁾）の増加が認められ、本剤によるLDL受容体数の増加が示唆された。

フルバスタチンナトリウムの経口投与により、血清総コレステロール及びLDLコレステロールが有意かつ用量依存的に低下した（高脂食負荷ハムスター、WHHLウサギ¹⁹⁾、イヌ、サル）。

• 〔Hep G₂細胞：ヒト由来肝癌細胞株〕
  〔WHHLウサギ：ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物〕