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1. 9.1.1 糖尿病の患者

   十分な管理を行いながら投与すること。高度な下痢の持続により脱水、電解質異常を起こして糖尿病が増悪し、致命的となるおそれがある。

2. 9.1.2 全身衰弱が著しい患者

   副作用が強く発現するおそれがある。

3. 9.1.3 遺伝性果糖不耐症の患者

   本剤の添加剤D-ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されず、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。

4. 9.1.4 グルクロン酸抱合異常の患者

   Gilbert症候群のようなグルクロン酸抱合異常の患者においては、本剤の代謝が遅延することにより骨髄機能抑制等の重篤な副作用が発現する可能性が高い。

5. 9.1.5 UGT1A1遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）について、いずれかをホモ接合体又はいずれもヘテロ接合体としてもつ患者

   本剤の活性代謝物（SN-38）の主な代謝酵素であるUDP-グルクロン酸転移酵素（UDP-glucuronosyltransferase、UGT）の2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1^＊6/^＊6、UGT1A1^＊28/^＊28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1^＊6/^＊28）としてもつ患者では、UGT1A1のグルクロン酸抱合能が低下し、SN-38の代謝が遅延することにより、重篤な副作用（特に好中球減少）発現の可能性が高くなることが報告されているため、十分注意すること^1),2),3)。,

腎障害が悪化及び副作用が強く発現するおそれがある。

肝障害が悪化及び副作用が強く発現するおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット・ウサギ）で催奇形性作用、胚・胎児死亡が報告されている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

• 〈小児悪性固形腫瘍〉
  1. 9.7.1 幼児又は小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈小児悪性固形腫瘍以外〉
  1. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

骨髄機能抑制、下痢等の副作用に注意し、異常が認められた場合には、回復を十分に確認してから投与を行うなど、投与間隔に留意すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、排泄が遅れる。

1. 11.1.1 骨髄機能抑制

   汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（84.2%）、好中球減少（80.8%）、血小板減少（20.4%）、貧血（61.4%）、発熱性好中球減少症（1.3%）等があらわれることがある。白血球減少（好中球減少）を認めた場合には、減少の程度に応じてG-CSF等の白血球増多剤の投与、発熱を伴う場合には適切な抗生剤の投与、その他必要に応じて適切な感染症対策を行うこと。また、高度な骨髄機能抑制の持続により、次のような疾患を併発し、死亡した例も報告されている。

   • 重症感染症（敗血症、肺炎等）
     重篤な白血球・好中球減少に伴い、敗血症（頻度不明）、肺炎（頻度不明）等の重症感染症があらわれることがある。
   • 播種性血管内凝固症候群（DIC）
     重篤な感染症、血小板減少に伴い、播種性血管内凝固症候群（頻度不明）があらわれることがある。,,
2. 11.1.2 高度な下痢、腸炎

   下痢（65.5%）、大腸炎（頻度不明）、小腸炎（頻度不明）、腸炎（部位不明：頻度不明）があらわれることがある。高度な下痢の持続により、脱水、電解質異常、ショック（循環不全：頻度不明）を併発し、死亡した例も報告されている。
   高度な下痢の持続により、脱水及び電解質異常等をきたし、特に重篤な白血球・好中球減少を伴った場合には、致命的な経過をたどることがあるので、次のような処置を行うこと。

   • ロペラミド塩酸塩等の止瀉剤の投与を行うこと（ただし、腸管麻痺を引き起こすことがあるので、ロペラミド塩酸塩等の予防的投与や、漫然とした投与は行わないこと）。
   • 脱水を認めた場合には、輸液、電解質補充を行うこと。
   • 重篤な白血球・好中球減少を伴った場合には、適切な抗生剤の投与を考慮すること。

   高度な下痢や嘔吐に伴いショック（循環不全）があらわれることがあるので、呼吸困難、血圧低下等が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。
   なお、本剤による下痢に関しては、以下の2つの機序が考えられている。
   早発型：本剤投与中あるいは投与直後に発現する。コリン作動性と考えられ、高度である場合もあるが多くは一過性であり、副交感神経遮断剤の投与により緩和することがある。
   遅発型：本剤投与後24時間以降に発現する。主に本剤の活性代謝物（SN-38）による腸管粘膜傷害に基づくものと考えられ、持続することがある。,,,

3. 11.1.3 腸管穿孔、消化管出血、腸閉塞

   腸管穿孔（頻度不明）、消化管出血（下血、血便を含む：頻度不明）、腸管麻痺（2.5%）、腸閉塞（0.5%）があらわれることがある。なお、腸管麻痺・腸閉塞に引き続き腸管穿孔を併発し、死亡した例が報告されている。これらの症例の中には、腸管蠕動を抑制する薬剤（ロペラミド塩酸塩、モルヒネ硫酸塩水和物等）の併用例があるので、腸管蠕動を抑制する薬剤を併用する場合には、特に注意すること。

4. 11.1.4 間質性肺炎（2.4%）

   ,

5. 11.1.5 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   過敏症状（呼吸困難、血圧低下等）が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

7. 11.1.7 急性腎障害（頻度不明）

8. 11.1.8 血栓塞栓症

   肺塞栓症（頻度不明）、静脈血栓症（頻度不明）があらわれることがある。

9. 11.1.9 脳梗塞（頻度不明）
10. 11.1.10 心筋梗塞（頻度不明）、狭心症発作（頻度不明）
11. 11.1.11 心室性期外収縮（0.8%）

1. 14.1.1 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚、眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
2. 14.1.2 本剤は、輸液に混和後、できるだけ速やかに投与すること。

1. 14.2.1 静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。
2. 14.2.2 本剤は光に不安定なので直射日光を避けること。また、点滴時間が長時間におよぶ場合には遮光して投与すること。

欧州における進行性小細胞肺癌を対象とした無作為化第Ⅲ相臨床試験において、本剤とシスプラチン併用投与群（本剤80mg/m²を第1、8日目、シスプラチン80mg/m²を第1日目に投与し3週毎に繰り返す）での治療関連死が39例中4例に認められ、臨床試験が中断された。その後、本剤の投与量を65mg/m²に減量し、臨床試験は再開され、試験は終了となった。なお、本剤減量後の治療関連死は202例中7例であった⁴⁾。

ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   各種悪性腫瘍患者に、イリノテカン塩酸塩水和物50～350mg/m^2注4)を単回点滴静脈内投与したときの血漿中の未変化体と活性代謝物（SN-38）の濃度を測定した。未変化体は血漿中からの減衰速度が速く、t_1/2が3.7～5.8時間であった⁵⁾。

   各種悪性腫瘍患者におけるイリノテカン塩酸塩水和物投与後の未変化体及びSN-38の薬物動態学的パラメータ

   投与量 （mg/m2）	症例数	Cmax（µg/mL）		t 1/2（hr）	AUC（µg・hr/mL）
   		未変化体	SN-38	未変化体	未変化体	SN-38
   50	3	0.7	0.02	5.6	3.6	0.2
   100	4	1.9	0.03	5.8	14.2	0.6
   165	5	4.7	0.05	4.2	21.5	0.7
   250	5	7.6	0.07	4.5	27.9	0.9
   350	1	7.1	0.14	3.7	44.7	1.1

   注4) 本剤の承認された最大投与量は、180mg/m²以下である。

1. 16.3.1 動物での組織分布

   ラットに¹⁴C-イリノテカン塩酸塩水和物を単回静脈内投与した後の組織内放射能濃度は、脳、中枢神経系、生殖系を除く各組織で血漿中放射能濃度より高く、速やかでかつ良好な組織移行性が認められた^6),7)。

1. 16.4.1 ヒトの肝及び各組織において、イリノテカン塩酸塩水和物はカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物（SN-38）に直接変換される^8),9)。その他イリノテカン塩酸塩水和物は、CYP3A4により一部は無毒化され、また、一部は間接的にSN-38に変換される^10),11)。
   SN-38は、主に肝の代謝酵素であるUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）の一分子種であるUGT1A1によりグルクロン酸抱合され、SN-38のグルクロン酸抱合体（SN-38G）となり、主に胆汁中に排泄される^12),13)。
   UGT1A1にはUGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28等の遺伝子多型が存在し、UGT1A1^＊6、もしくはUGT1A1^＊28においては、これら遺伝子多型をもたない患者に比べてヘテロ接合体、ホモ接合体としてもつ患者の順にSN-38Gの生成能力が低下し、SN-38の代謝が遅延する^1),2),3)。,
   日本人におけるUGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28のアレル頻度は13.0～17.7%、8.6～13.0%との報告がある¹⁴⁾。
   各種癌患者（176例）におけるUGT1A1遺伝子多型とAUC比^注5)との関連性は次表のとおりである³⁾。

   遺伝子多型	AUC比注5)
   	例数	中央値（四分位範囲）
   UGT1A1＊6とUGT1A1＊28をともにもたない	85	5.55（4.13-7.26）
   UGT1A1＊6又はUGT1A1＊28をヘテロ接合体としてもつ	75	3.62（2.74-5.18）
   UGT1A1＊6又はUGT1A1＊28をホモ接合体としてもつ、もしくはUGT1A1＊6とUGT1A1＊28をヘテロ接合体としてもつ	16	2.07（1.45-3.62）

   注5) SN-38GのAUCをSN-38のAUCで除した値

2. 16.4.2 ラットにおいてSN-38Gは、腸内細菌がもつβ-グルクロニダーゼによりSN-38に脱抱合される^15),16)。

• 〈小細胞肺癌、非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

     手術不能な原発性肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）を対象としたイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（1日1回、100mg/m²を1週毎に点滴静注する）の有効性は、次表のとおりであった¹⁷⁾。

     疾患名	奏効率%
     	（CR＋PR/完全例）	（CR＋PR/適格例）
     小細胞肺癌	37.1（13/35）	31.7（13/41）
     非小細胞肺癌	24.7（23/93）	21.1（23/109）

     安全性評価症例（146例）の主な副作用は、食欲不振82.2%（120/146例）、白血球減少76.6%（111/145例）、悪心・嘔吐73.3%（107/146例）、ヘモグロビン減少66.2%（96/145例）、下痢62.3%（91/146例）、脱毛50.4%（71/141例）であった。

• 〈子宮頸癌、卵巣癌〉
  1. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

     子宮頸癌、卵巣癌を対象としたイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（1日1回、100mg/m²を1週間間隔で4回点滴静注し、2週間休薬し、これを1クールとする（A法）又は1日1回、150mg/m²を2週間間隔で3回点滴静注し、3週間休薬し、これを1クールとする（B法））の有効性は、次表のとおりであった¹⁸⁾。

     疾患名	奏効率%
     	（CR＋PR/完全例）	（CR＋PR/適格例）
     子宮頸癌	23.6（13/55）	19.7（13/66）
     卵巣癌	23.6（13/55）	19.1（13/68）

     安全性評価症例（126例）の主な副作用は、白血球減少92.9%（117/126例）、悪心・嘔吐88.1%（111/126例）、食欲不振86.1%（105/122例）、ヘモグロビン減少67.5%（85/126例）、下痢67.2%（84/125例）、脱毛55.4%（67/121例）であった。

• 〈胃癌（手術不能又は再発）〉
  1. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相試験

     再発・進行胃癌を対象としたイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（1日1回、100mg/m²を1週毎に点滴静注する（A法）又は1日1回、150mg/m²を2週毎に点滴静注する（B法））の有効性は、次表のとおりであった¹⁹⁾。

     疾患名	奏効率%
     	（CR＋PR/完全例）	（CR＋PR/適格例）
     胃癌	23.3（14/60）	18.4（14/76）

     安全性評価症例（76例）の主な副作用は、白血球減少85.5%（65/76例）、貧血64.5%（49/76例）、食欲不振64.5%（49/76例）、悪心・嘔吐63.2%（48/76例）、脱毛63.2%（48/76例）、下痢61.8%（47/76例）、血小板減少18.4%（14/76例）、腹痛17.1%（13/76例）であった。

• 〈結腸・直腸癌（手術不能又は再発）〉
  1. 17.1.4 国内後期第Ⅱ相試験

     遠隔転移を有する結腸・直腸癌を対象としたイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（1日1回、100mg/m²を1週毎に点滴静注する（A法）又は1日1回、150mg/m²を2週毎に点滴静注する（B法））の有効性は、次表のとおりであった²⁰⁾。

     疾患名	奏効率%
     	（CR＋PR/完全例）	（CR＋PR/適格例）
     結腸・直腸癌	32.1（17/53）	27.0（17/63）

     安全性評価症例（63例）の主な副作用は、食欲不振84%（51/61例）、白血球減少76%（47/62例）、悪心・嘔吐73%（46/63例）、下痢63%（39/62例）、脱毛62%（39/63例）、貧血50%（31/62例）、腹痛16%（10/62例）であった。

• 〈乳癌（手術不能又は再発）〉
  1. 17.1.5 国内後期第Ⅱ相試験

     再発・進行乳癌を対象としたイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（1日1回、100mg/m²を1週間間隔で3回点滴静注し、2週間休薬し、これを1クールとする）の有効性は、次表のとおりであった²¹⁾。

     疾患名	奏効率%
     	（CR＋PR/完全例）	（CR＋PR/適格例）
     乳癌	23.1（15/65）	20.0（15/75）

     安全性評価症例（75例）の主な副作用は、白血球減少92%（68/74例）、悪心・嘔吐89%（67/75例）、食欲不振87%（65/75例）、好中球減少80%（45/56例）、下痢64%（48/75例）、ヘモグロビン減少（貧血）50%（37/74例）、脱毛47%（34/73例）、ALT上昇20%（15/74例）、AST上昇18%（13/74例）、腹痛17%（13/75例）、好酸球増加16%（9/56例）、倦怠感12%（9/75例）、血小板減少11%（8/74例）、総蛋白減少10%（7/74例）であった。

• 〈有棘細胞癌〉
  1. 17.1.6 国内後期第Ⅱ相試験

     有棘細胞癌を対象としたイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（1日1回、100mg/m²を1週間間隔で、3～4回点滴静注し、2週間休薬し、これを1クールとする）の有効性は、次表のとおりであった²²⁾。

     疾患名	奏効率%
     	（CR＋PR/完全例）	（CR＋PR/適格例）
     有棘細胞癌	39.4（13/33）	31.7（13/41）

• 〈悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）〉
  1. 17.1.7 国内後期第Ⅱ相試験

     悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）を対象としたイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（1日1回、40mg/m²を3日間連日点滴静注し、1週毎に繰り返す）の有効性は、次表のとおりであった²³⁾。

     疾患名	奏効率%
     	（CR＋PR/完全例）	（CR＋PR/適格例）
     悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）	41.9（26/62）	37.7（26/69）

• 〈治癒切除不能な膵癌〉
  1. 17.1.8 海外第Ⅱ/Ⅲ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験におけるFOLFIRINOX法群（1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、ホリナート400mg/m²、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2,400mg/m²を46時間かけて持続静注）とゲムシタビン塩酸塩（GEM）単独投与群（GEM 1,000mg/m²の週1回点滴投与を7週連続し、8週目は休薬する。その後は、週1回点滴投与を3週連続し、4週目は休薬として、これを4週毎に繰り返す）の中間解析時の有効性は次表のとおりであった²⁴⁾（外国人データ）。対象患者はECOG^注6)Performance status 0及び1であった。登録において2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数（1,500/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限の1.5倍以下）等が設定された。

     疾患名	投与群	例数（ITT）	生存期間 （主要評価項目）
     			中央値（月）	ハザード比 P値注7)
     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌	FOLFIRINOX法	127	10.5	0.62 P<0.001
     	GEM単独投与	128	6.9

     FOLFIRINOX法群において、安全性評価症例167例のうち、有害事象が収集できなかった1例を除く166例における有害事象発現頻度は100%であった。主な有害事象は、貧血90.4%（150/166例）、疲労87.3%（144/165例）、γ-GTP上昇83.7%（139/166例）、ALP上昇83.0%（137/165例）、好中球減少79.9%（131/164例）、悪心79.5%（132/166例）、血小板減少75.2%（124/165例）、下痢73.3%（121/165例）、末梢性感覚ニューロパチー70.5%（117/166例）、ALT上昇64.8%（107/165例）、AST上昇64.6%（106/164例）、嘔吐61.4%（102/166例）、体重変動54.2%（90/166例）、食欲不振48.8%（81/166例）、便秘45.2%（75/166例）、脱毛32.5%（54/166例）であった。
     

     注6) Eastern Cooperative Oncology Group。
     注7) log-rank検定。

  2. 17.1.9 国内第Ⅱ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ相試験におけるFOLFIRINOX法（1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、レボホリナート200mg/m²、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2,400mg/m²を46時間かけて持続静注）の有効性は次表のとおりであった²⁵⁾。対象患者はECOG Performance status0及び1であった。2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1^＊6/^＊6、UGT1A1^＊28/^＊28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1^＊6/^＊28）としてもつ患者は除外された。また、1クール目の投与可能条件として、好中球数（2,000/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限以下）等が設定された。

     疾患名	奏効率（有効例/適格例）
     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌	38.9%（14/36）

     安全性評価症例36例における副作用発現頻度は100%であった。主な副作用は、好中球減少94.4%（34/36例）、白血球減少91.7%（33/36例）、悪心88.9%（32/36例）、血小板減少88.9%（32/36例）、貧血86.1%（31/36例）、食欲不振86.1%（31/36例）、下痢83.3%（30/36例）、末梢性感覚ニューロパチー75.0%（27/36例）、脱毛66.7%（24/36例）、CRP上昇66.7%（24/36例）、リンパ球数減少66.7%（24/36例）、アルブミン減少63.9%（23/36例）、体重減少58.3%（21/36例）、AST上昇55.6%（20/36例）、ALT上昇55.6%（20/36例）、口内炎52.8%（19/36例）、味覚異常47.2%（17/36例）、便秘47.2%（17/36例）、倦怠感44.4%（16/36例）、LDH上昇44.4%（16/36例）であった。

1. 17.3.1 UGT1A1遺伝子多型と副作用発現率

   国内においてイリノテカン塩酸塩水和物単独投与（55例）の各種癌患者について、UGT1A1遺伝子多型と副作用との関連性について検討した³⁾。イリノテカン塩酸塩水和物は、100mg/m²を1週間間隔又は150mg/m²を2週間間隔で投与した。
   グレード3以上の好中球減少及び下痢の発現率は次表のとおりであった。,

   遺伝子多型	グレード3以上の好中球減少発現率（例数）	グレード3の下痢発現率（例数）
   UGT1A1＊6とUGT1A1＊28をともにもたない	14.3%（3/21）	14.3%（3/21）
   UGT1A1＊6又はUGT1A1＊28をヘテロ接合体としてもつ	24.1%（7/29）	6.9%（2/29）
   UGT1A1＊6又はUGT1A1＊28をホモ接合体としてもつ、もしくはUGT1A1＊6とUGT1A1＊28をヘテロ接合体としてもつ	80.0%（4/5）	20.0%（1/5）

イリノテカン塩酸塩水和物は、1983年に抗腫瘍性アルカロイドであるカンプトテシンから合成された抗悪性腫瘍剤である²⁶⁾。イリノテカン塩酸塩水和物は生体内でカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物（SN-38）に加水分解されるプロドラッグである²⁷⁾。I型DNAトポイソメラーゼを阻害することによって、DNA合成を阻害する²⁷⁾。殺細胞効果は細胞周期のS期に特異的であり、制限付時間依存性に効果を示す薬剤である。

移植腫瘍に対して広い抗腫瘍スペクトラムを有する。マウスS180肉腫、Meth A線維肉腫、Lewis肺癌、L1210及びP388白血病、ラットWalker 256癌肉腫ならびにヌードマウス可移植性ヒト腫瘍MX-1（乳癌）、Co-4（大腸癌）、St-15（胃癌）、QG-56（肺癌）等に強い抗腫瘍効果を示す^28),29),30)。