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1. 9.1.1 精神障害又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

2. 9.1.2 骨の成長が終了していない25歳以下の患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ観察を十分に行いながら慎重に投与すること。
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本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、本剤の妊娠に及ぼす危険性について患者に十分に説明し、投与開始予定1カ月前から、投与中及び最終投与後1カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。なお、本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で催奇形作用が報告されている。また、本剤投与中に妊娠した患者で、頭蓋顔面、心血管系、胸腺、中枢神経系等の奇形があらわれたとの報告がある。,,,

投与後1カ月間は授乳を避けさせること。乳汁排泄又は母乳を介した乳児への影響に関する本剤のデータはないが、類似化合物（エトレチナート）の動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている。

幼児又は小児へ投与する場合には、観察を十分に行い慎重に投与すること。骨端早期閉鎖があらわれることが報告されている。,,

1. 11.1.1 精神障害

   うつ病（頻度不明）、自殺念慮（頻度不明）、不安（頻度不明）等の精神障害があらわれることがある。,

2. 11.1.2 頭蓋内圧亢進（頻度不明）
3. 11.1.3 重度の皮膚障害

   皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）等があらわれることがある。

4. 11.1.4 膵炎

   急性膵炎（頻度不明）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 聴覚障害

   難聴（頻度不明）等があらわれることがある。

6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明）

7. 11.1.7 重度の下痢（頻度不明）
8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

9. 11.1.9 骨端早期閉鎖（頻度不明）

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10. 11.1.10 眼障害

    失明（頻度不明）、視力障害（頻度不明）等があらわれることがある。

11. 11.1.11 過敏症

    アナフィラキシー（頻度不明）等の重篤な過敏症があらわれることがある。

12. 11.1.12 脂質異常症

    高トリグリセリド血症（56.3%）等があらわれることがある。

13. 11.1.13 電解質異常

    高カルシウム血症（62.5%）等があらわれることがある。

1. 14.1.1 ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること。シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 反復投与

   高リスク神経芽腫患者13例に、本剤64mg/m²を1日2回14日間経口投与したときの、14日目におけるイソトレチノイン及び主代謝物である4-オキソ-イソトレチノインの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   表16-1 薬物動態パラメータ

   測定対象	Cmax （ng/mL）	tmax注1） （h）	AUC0-12h （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   イソトレチノイン	2,482±915	3.83（2.00, 5.98）	13,753±4,564	5.00±1.13
   4-オキソ-イソトレチノイン	4,710±833	5.87（0, 11.1）	44,210±7,656	15.7±4.27注2）
   平均値±標準偏差、N=13、注1）中央値（最小値, 最大値）、注2）N=4

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人71例に本剤32mg^注6)を空腹時及び高脂肪食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるイソトレチノインのC_max及びAUC_infの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.08及び1.23であったとの報告がある²⁾（外国人データ）。

イソトレチノインのヒト血漿タンパク結合率は99.9%であったとの報告がある³⁾。

イソトレチノインの酸化的代謝には主にCYP3A及び2C8が関与し、イソトレチノイン及び4-オキソ-イソトレチノインのグルクロン酸抱合には主にUGT1A9が関与するとの報告がある^4),5)（in vitro）。

健康成人4例に¹⁴C標識した本剤80mg^注6)を単回経口投与したとき、放射能の尿及び糞中排泄率はそれぞれ33.8及び42.0%であったとの報告がある。また、胆管チューブを挿入した患者2例に¹⁴C標識した本剤80mgを単回経口投与したとき、投与72時間後までの放射能の尿中排泄率は25.8%であり、投与96時間後までの放射能の糞及び胆汁中排泄率はそれぞれ22.5及び19.9%であったとの報告がある⁶⁾（外国人データ）。
健康成人3例に本剤100mg^注6)を単回経口投与したとき、投与72時間後までの尿中に未変化体は検出されなかったとの報告がある⁷⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（jRCT2031220687）

   大量化学療法を含む集学的治療施行後に疾患進行が認められない、1歳以上18歳未満の高リスク群^注7)神経芽腫患者16例を対象に、本剤を経口投与^注8)し、安全性、有効性及び薬物動態を評価する非盲検非対照第Ⅱ相試験を実施した。
   主要評価項目である本剤との因果関係が否定できない重症有害事象の発現割合は、18.8%［90%信頼区間（CI）：5.3, 41.7］であった。なお、発現した本剤との因果関係が否定できない重症有害事象は、Grade 3の高トリグリセリド血症2例及びGrade 4の高カルシウム血症1例であった。
   副作用は16例全例（100%）に認められた。主な副作用は、高カルシウム血症及び皮膚乾燥各10例（62.5%）、高トリグリセリド血症9例（56.3%）、湿疹及び口唇炎各6例（37.5%）、そう痒症5例（31.3%）であった。
   有効性について、副次評価項目である登録日から1年時点の無イベント生存割合及び全生存割合は、それぞれ93.8%［95% CI：63.2, 99.1］及び100%［95% CI：100.0, 100.0］であった⁸⁾（2025年4月24日データカットオフ）。

   注7) International Neuroblastoma Risk Group（INRG）によるリスク分類（2009年版）に基づき高リスク群に分類された患者が対象とされた。
   注8) 1日2回に分けて経口投与（14日間連続投与+14日間休薬の28日間を1コースとし、体重12kg以上の患者には本剤64mg/m²（体表面積換算）、体重12kg未満の患者には本剤2.13mg/kg（体重）で計6コース実施）

   

   

イソトレチノインは、レチノイン酸受容体（RAR）に結合し、RARを介した転写を活性化すること等により、MYCN遺伝子の発現を抑制し、細胞周期停止を誘導すること、神経芽腫細胞の分化を誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^9),10),11)。

1. 18.2.1 in vitro

   イソトレチノインは、ヒト神経芽腫由来SK-N-BE2、SMS-KANR、SMS-KCNR、CHLA-79、CHLA-20及びSMS-LHN細胞株に対して増殖抑制作用を示した¹¹⁾。

2. 18.2.2 in vivo

   イソトレチノインは、ヒト神経芽腫由来SH-SY5Y細胞株を皮下移植したヌードラットにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した¹²⁾。