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1. 9.1.1 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   プロスタグランジン合成阻害作用により、胃粘膜防御能が低下し、消化性潰瘍を再発させるおそれがある。

2. 9.1.2 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者

   本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。

3. 9.1.3 血液の異常又はその既往歴のある患者（重篤な血液の異常がある患者を除く）

   血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。

4. 9.1.4 心機能障害のある患者（重篤な心機能不全のある患者を除く）

   プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量低下及び水、ナトリウムの貯留が起こり、心機能障害を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 高血圧症の患者（重篤な高血圧症の患者を除く）

   プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量低下及び水、ナトリウムの貯留が起こり、血圧を上昇させるおそれがある。

6. 9.1.6 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）

   喘息発作を誘発するおそれがある。

7. 9.1.7 体液喪失を伴う大手術直後の患者

   循環体液量が減少している状態にある患者では、プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流の低下、腎機能障害が惹起されるおそれがある。

8. 9.1.8 出血傾向のある患者

   血小板機能異常が起こることがあるため、出血傾向を助長するおそれがある。

9. 9.1.9 炎症性腸疾患（クローン病あるいは潰瘍性大腸炎）の患者

   症状が悪化するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量低下及び水、ナトリウムの貯留が起こり、腎機能障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）

   プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量低下及び水、ナトリウムの貯留が起こり、腎機能障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。肝機能障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   肝機能障害を悪化又は再発させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）において、以下のことが認められている。

• ラットの妊娠前及び妊娠初期投与試験において、黄体数、着床数及び生存胎児数が減少し、着床率の低下と着床後死亡率の増加がみられた。
• ラットの器官形成期投与試験において妊娠期間の延長及び死産児数の増加がみられた。
• ウサギの器官形成期投与試験において着床後死亡率の増加がみられた。
• ラット周産期及び授乳期投与試験において、妊娠期間の延長及び分娩時間の遷延、死産児数及び生後4日までの死亡児数の増加がみられた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

観察を十分行い（消化管障害、特に胃腸出血に注意すること）、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。一般に高齢者においては胃腸出血、潰瘍、穿孔はより重篤な転帰をたどり、きわめてまれにではあるが致死性の消化管障害も報告されている。これらの事象は治療のどの時点でも発現し、重篤な消化管障害の既往の有無にかかわらず発現する可能性がある。

1. 11.1.1 消化性潰瘍（1%以下）（穿孔を伴うことがある）、吐血（頻度不明）、下血等の胃腸出血（1%以下）、大腸炎（0.1％未満）
2. 11.1.2 喘息（0.1%未満）
3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）
4. 11.1.4 無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（1%以下）
5. 11.1.5 *中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、水疱（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）
6. 11.1.6 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（0.1%未満）、血管浮腫（0.1%未満）
7. 11.1.7 肝炎（頻度不明）、重篤な肝機能障害（1%以下）
8. 11.1.8 再生不良性貧血、骨髄機能抑制（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 ネフローゼ症候群（頻度不明）
10. 11.1.10 *心筋梗塞、脳血管障害（いずれも頻度不明）

    心筋梗塞、脳血管障害等の心血管系血栓塞栓性事象があらわれることがある¹⁾。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。
2. 15.1.2 他の非ステロイド性消炎鎮痛剤で、子宮内避妊器具の避妊効果を減弱させることが報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にメロキシカム5、10、20mg^注）をカプセル剤として空腹時投与したとき、最高血中濃度は約7時間後に得られ、血中濃度のピークは二峰性を示し、これは腸管内へ排泄された後、腸から再吸収される腸から腸への再循環（enteroenteric circulation）によると考えられる。Cmax及びAUCは用量に比例した³⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈メロキシカム錠5mg「NP」〉

     メロキシカム錠5mg「NP」とモービック錠5mgのそれぞれ2錠（メロキシカムとして10mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食時に単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC_0→72hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0→72hr (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     メロキシカム錠5mg「NP」	25.004±5.113	1.079±0.172	3.9±0.5	18.917±3.772
     モービック錠5mg	26.227±4.812	1.130±0.155	3.8±0.6	18.861±3.285
     (Mean±S.D., n=19)

     

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈メロキシカム錠10mg「NP」〉

     メロキシカム錠10mg「NP」とモービック錠10mgのそれぞれ1錠（メロキシカムとして10mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食時に単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC_0→72hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0→72hr (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     メロキシカム錠10mg「NP」	25.643±4.348	1.127±0.173	3.7±0.7	18.256±2.678
     モービック錠10mg	26.180±4.270	1.144±0.188	4.0±0.0	19.104±3.136
     (Mean±S.D., n=20)

     

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人に¹⁴C-メロキシカム30mg^注）を経口投与したときの吸収率は約100％であると推定された⁶⁾（外国人データ）。
食事の影響については、健康成人にメロキシカム10mgを空腹時及び食後に投与したときの薬物動態パラメータを比較した。その結果、Cmaxは食後投与時で高かったが、AUCに差は認められず、メロキシカムの吸収に対する食事の影響は少ないものと考えられた⁷⁾。

¹⁴C-メロキシカム1mg/kgを経口投与した場合、消化管の他に血液、肝臓、腎臓、肺、甲状腺で高濃度であり、脳にはほとんど分布しなかった（ラット）⁸⁾。健康成人に¹⁴C-メロキシカム30mg^注）を経口投与したとき、in vivoでの血清蛋白との結合率は99％以上であった⁶⁾（外国人データ）。ヒト血漿蛋白とのin vitroでの結合率は99％以上であり、主結合蛋白はアルブミンであると考えられた^9),10)。

健康成人に¹⁴C-メロキシカム30mg^注）を経口投与したとき、血漿中ではほとんどが未変化体であり、代謝物はほとんど認められなかった⁶⁾（外国人データ）。尿中には未変化体は認められず、主な代謝物は5'-ヒドロキシメチル体、5'-カルボキシ体及びチアジン環の酸化的開裂によって生じるオキサム酸化合物等であった⁶⁾（外国人データ）。メロキシカムの代謝には主に肝臓のチトクロームP-450のCYP2C9が、また、部分的にCYP3A4が関与することが示唆された¹¹⁾。

授乳中に移行した（ラット）¹²⁾。健康成人に¹⁴C-メロキシカム30mg^注）を経口投与したとき、未変化体及び代謝物の総量のうち、投与後168時間までに尿中に約43％、180時間までに糞中に約47％排泄された⁶⁾（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法・用量は、メロキシカムとして1日1回10mg食後経口投与である。

1. 17.1.1 国内前期第Ⅱ相試験

   慢性関節リウマチ患者を対象にメロキシカムカプセルをオープン法（漸増法）により、5mg、10mg、15mg及び20mgを1日1回4～21週間投与した臨床試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は44.4%（4/9例）であった^13),14)。
   副作用発現率は、メロキシカムカプセル10mg投与群で10.7%であり、メロキシカムカプセル投与群^注）の主な副作用は口内炎7.5%（3/40例）、皮膚そう痒5.0%（2/40例）、ALT上昇5.0%（2/40例）であった。

2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

   慢性関節リウマチ患者を対象にメロキシカムカプセルを二重盲検群間比較法により、5mg、10mg及び15mgを4～6週間投与した用量・用法検討試験及び用量反応性検討試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は29.6%（40/135例）であった¹⁵⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル10mg投与群で12.9%（22/171例）であり、主な副作用は皮疹・発疹・薬疹2.9%（5/171例）、胃部不快感1.8%（3/171例）、そう痒感・かゆみ1.8%（3/171例）、浮腫1.8%（3/171例）であった。臨床検査値異常変動の発現頻度は8.2%（14/171例）で、主な臨床検査値異常変動はBUNの上昇2.9%（5/171例）、尿潜血2.3%（4/171例）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相比較試験

   慢性関節リウマチ患者を対象にメロキシカムカプセル10mg（1日1回投与）又はピロキシカムカプセル20mg（1日1回投与）を6週間投与した二重盲検比較試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は31.3%（26/83例）であり、メロキシカムカプセルの概括安全度は対照薬との間に有意差を認めなかった¹⁶⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル10mg投与群で12.5%（13/104例）であり、主な副作用は皮疹・発疹・そう痒疹2.9%（3/104例）、胃部不快感1.9%（2/104例）、胃痛1.9%（2/104例）であった。臨床検査値異常変動の発現頻度は7.7%（8/104例）で、主な臨床検査値異常変動は尿蛋白2.9％（3/104例）、尿沈渣の増加2.9％（3/104例）であった。

4. 17.1.4 国内長期投与試験

   慢性関節リウマチ患者を対象にメロキシカムカプセル10mgを中心に1日1回最長73週間投与した長期投与試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は40.5%（32/79例）であった¹⁷⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル投与群^注）で17.5%（20/114例）であり、主な副作用は胃部痛・胃痛4.4%（5/114例）、発疹3.5%（4/114例）、胃部不快感1.8%（2/114例）であった。臨床検査値異常変動の発現頻度は12.3%（14/114例）で、主な臨床検査値異常変動はBUNの上昇3.5%（4/114例）、ASTの上昇3.5%（4/114例）、ALTの上昇3.5%（4/114例）であった。

5. 17.1.5 国内前期第Ⅱ相試験

   変形性膝関節症患者を対象にメロキシカムカプセルをオープン法により、5mg、10mg及び15mgを1日1回4週間投与した臨床試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は76.2%（16/21例）であった¹⁸⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル10mg投与群で13.0%（3/23例）であり、メロキシカムカプセル投与群^注）の主な副作用は胃部不快感5.3%（3/57例）、胃痛3.5%（2/57例）、発疹3.5%（2/57例）であった。主な臨床検査値異常変動は、AST・ALT上昇3.5%（2/57例）、LDH上昇1.8%（1/57例）であった。

6. 17.1.6 国内後期第Ⅱ相試験

   変形性膝関節症患者を対象にメロキシカムカプセルを二重盲検群間比較法により、5mg、10mg及び15mgを1日1回4週間投与した臨床試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は75.0%（42/56例）であった¹⁹⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル10mg投与群で7.6%（5/66例）であり、メロキシカムカプセル投与群^注）の主な副作用は胃部不快感4.0%（8/202例）、胃痛1.5%（3/202例）、皮疹・発疹1.0%（2/202例）、血圧上昇1.0%（2/202例）であった。主な臨床検査値異常変動は、BUNの上昇2.0%（4/202例）、赤血球数の減少1.0%（2/202例）であった。

7. 17.1.7 国内第Ⅲ相比較試験

   変形性膝関節症患者を対象にメロキシカムカプセル10mg（1日1回投与）又はジクロフェナク錠25mg（1日3回投与）を4週間投与した二重盲検比較試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は69.7%（62/89例）であり、メロキシカムカプセルの概括安全度は対照薬に比し優位に優れていた²⁰⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル10mg投与群で18.0%（16/89例）であり、主な副作用は胃部不快・異和感・上腹部不快感5.6%（5/89例）、胃・上腹部痛4.5%（4/89例）、悪心・嘔気・胸やけ3.4%（3/89例）であった。主な臨床検査値異常変動は、白血球数の増加2.2%（2/89例）であった。

8. 17.1.8 国内第Ⅲ相比較試験

   腰痛症・肩関節周囲炎・頸肩腕症候群患者を対象にメロキシカムカプセル10mg（1日1回投与）又はインドメタシンカプセル25mg（1日3回投与）を4週間投与した二重盲検比較試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は77.7%（87/112例）であり、メロキシカムカプセルの概括安全度は対照薬との間に有意差を認めなかった²¹⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル10mg投与群で28.1%（27/96例）であり、主な副作用は胃部不快感8.3%（8/96例）、胃痛5.2%（5/96例）、腹痛2.1%（2/96例）、口角炎2.1%（2/96例）であった。主な臨床検査値異常変動は、好酸球の増加1.1%（1/95例）、BUNの上昇1.1%（1/95例）であった。

9. 17.1.9 国内一般臨床試験

   腰痛症・肩関節周囲炎・頸肩腕症候群患者を対象にメロキシカムカプセルをオープン法により、10mg及び15mgを1日1回投与した一般臨床試験の結果、メロキシカムカプセル10mgの最終全般改善度では、有効率（中等度改善以上）は76.9%（40/52例）であった²²⁾。
   副作用発現頻度は、メロキシカムカプセル投与群^注）で14.0%（8/57例）であり、消化器系の副作用が75％（6/8例）であった。臨床検査値異常変動は尿糖1.8%（1/57例）、カリウムの上昇1.8%（1/57例）、BUNの上昇1.8%（1/57例）であった。
   注）承認用量10mg以外（5mg、15mg又は20mg）を含む

メロキシカムはシクロオキシゲナーゼ（COX）の活性を抑制して（in vitro）、炎症局所におけるプロスタグランジンの生合成を阻害し（ラット、マウス）、消炎・鎮痛作用を示すと考えられる^23),24),25)。

メロキシカムはカオリン足蹠浮腫（ラット）において、インドメタシンとほぼ同等の抗炎症作用を示した²⁶⁾。アジュバント関節炎（ラット）においては、インドメタシン、ピロキシカム及びジクロフェナクナトリウムに比し、数倍強力な作用を示した^26),27)。カラゲニン足蹠浮腫（ラット）、綿球法による肉芽形成（ラット）、カラゲニン胸膜炎（ラット）においても抗炎症作用を示した^23),26),28)。

メロキシカムは足蹠浮腫の炎症性疼痛（ラット：Randall-Selitto法）、アジュバント関節炎痛（ラット）、酢酸writhing（マウス）において、インドメタシン及びピロキシカムとほぼ同程度の鎮痛作用を示した^26),28)。

メロキシカムの胃粘膜障害作用（ラット）及び小腸潰瘍惹起作用（ラット）は、ピロキシカム及びインドメタシンよりも弱かった^23),26),28)。また、塩酸による胃粘膜障害（ラット）に対して、抗炎症用量でピロキシカムは有意に増悪作用を示したが、メロキシカムは増悪作用を示さなかった²⁹⁾。

メロキシカムは、酵素実験及び細胞を用いた実験において、COX-1よりもCOX-2に対して強い阻害活性を示した^23),24)。