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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   本剤の投与を低用量から開始し、増量する場合は徐々に行うこと。一過性の血圧低下を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害（血清クレアチニン2.5mg/dL以上）のある患者

   投与量を減らすなど慎重に投与すること。高カリウム血症があらわれやすい。また、腎機能の悪化が起きるおそれがある。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   本剤の投与を低用量から開始し、増量する場合は徐々に行うこと。一過性の血圧低下を起こすおそれがある。,

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。,

2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往のある患者（ただし、重篤な肝障害のある患者を除く）

   外国において、健康成人と比較して軽・中等度のアルコール性肝硬変患者ではロサルタンの消失速度が遅延し、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約5倍及び約2倍に上昇することが報告されている。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、多臓器不全、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。ラットの周産期及び授乳期に10～100mg/kg/日投与した試験において、100mg/kg/日で産児死亡の軽度の増加が認められた。また、各投与群で産児の低体重が認められ、本試験の無毒性量は追加試験の成績から5mg/kg/日であった^3),4)。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 一般に生理機能が低下しているので、患者の状態に注意すること。
2. 9.8.2 低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
3. 9.8.3 高齢者での体内薬物動態試験で、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度が非高齢者に比べて高かった。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   不快感、口内異常感、発汗、蕁麻疹、呼吸困難、全身潮紅、浮腫等があらわれることがある。

2. 11.1.2 *血管性浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌等の腫脹があらわれることがある。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

3. 11.1.3 急性肝炎又は劇症肝炎（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 腎不全（頻度不明）
5. 11.1.5 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 高カリウム血症（頻度不明）
8. 11.1.8 不整脈（頻度不明）

   心室性期外収縮、心房細動等の不整脈があらわれることがある。

9. 11.1.9 汎血球減少、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 低血糖（頻度不明）

    脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

11. 11.1.11 低ナトリウム血症（頻度不明）

    倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、痙攣、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にロサルタンカリウム25及び50mgを空腹時に1回経口投与した場合、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度はそれぞれ投与約1時間及び約3時間でピークに達し、半減期は約2時間及び約4時間であり、カルボン酸体のAUC（血漿中濃度曲線下面積）はロサルタンの約7倍であった⁵⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にロサルタンカリウム100mgを1日1回7日間連続経口投与した場合の血漿中濃度から、ロサルタン及びカルボン酸体の蓄積性は認められなかった⁶⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈ロサルタンカリウム錠50mg「NP」〉

     ロサルタンカリウム錠50mg「NP」とニューロタン錠50mgのそれぞれ1錠(ロサルタンカリウムとして50mg)を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ロサルタン濃度及び活性代謝物濃度を測定した。得られたそれぞれの薬物動態パラメータ(AUC_0→24hr、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

     薬物動態パラメータ

     		判定パラメータ		参考パラメータ
     		AUC0→24hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     ロサルタン	ロサルタンカリウム錠50mg「NP」	450±155	277.43±132.96	1.29±0.59	2.22±0.41
     	ニューロタン錠50mg	490±123	302.13±128.40	1.17±1.04	2.25±0.32
     活性代謝物	ロサルタンカリウム錠50mg「NP」	3333±591	506.71±137.40	3.21±1.34	5.08±0.42
     	ニューロタン錠50mg	3501±759	535.65±149.63	2.99±1.23	5.13±0.44
     （Mean±S.D., n=26）

     1. (1) ロサルタン濃度

        

     2. (2) 活性代謝物濃度

        

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ロサルタンカリウム錠100mg「NP」〉

     ロサルタンカリウム錠100mg「NP」とニューロタン錠100mgのそれぞれ1錠(ロサルタンカリウムとして100mg)を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ロサルタン濃度及び活性代謝物濃度を測定した。得られたそれぞれの薬物動態パラメータ(AUC_0→24hr、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

     薬物動態パラメータ

     		判定パラメータ		参考パラメータ
     		AUC0→24hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     ロサルタン	ロサルタンカリウム錠100mg「NP」	916±295	634.40±308.20	1.71±0.96	2.12±0.36
     	ニューロタン錠100mg	941±279	601.67±309.49	1.33±0.75	2.16±0.49
     活性代謝物	ロサルタンカリウム錠100mg「NP」	6361±1552	1226.19±363.60	2.82±1.23	4.94±0.40
     	ニューロタン錠100mg	6623±1404	1203.83±320.96	2.61±0.93	4.94±0.39
     （Mean±S.D., n=28）

     1. (1) ロサルタン濃度

        

     2. (2) 活性代謝物濃度

        

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人にロサルタンカリウム100mgを食後及び空腹時に1回経口投与した場合、吸収速度は食後投与で低下したが、吸収量の減少は僅かであった⁵⁾。

健康成人にロサルタンカリウム25、50、100又は200mg^注1)を1回経口投与した場合、速やかに吸収され、主に肝臓において主代謝物であるカルボン酸体（イミダゾール環の5-ヒドロキシメチル基の酸化物）に変換される⁵⁾。

健康成人にロサルタンカリウム25、50、100又は200mg^注1)を1回経口投与した場合、投与後30時間までのロサルタン及びカルボン酸体の尿中排泄率は各投与量のそれぞれ3.2～4.1%及び6.1～7.9%であった⁵⁾。

1. 16.6.1 腎障害患者

   腎障害を伴う高血圧症患者に、ロサルタンカリウム50mgを食後1回経口投与した場合、血清クレアチニン値の高い群ほどロサルタン並びにカルボン酸体の最高血漿中濃度（C_max）及びAUCは大きな値を示した。血清クレアチニン値3.0mg/dL以上の群では1.5mg/dL未満の群に比較してロサルタンのC_max及びAUCは2.4及び2.2倍に、カルボン酸体では1.6及び2.0倍の値を示した⁹⁾。

2. 16.6.2 透析患者

   高血圧症を伴う透析患者に、ロサルタンカリウム50mgを空腹時に1回経口投与した場合、ロサルタンのC_max及びAUCはいずれも増加し、健康成人男子及び高血圧症患者と比較してロサルタンのC_max及びAUCはそれぞれ約2及び3～4倍の値を示した^10),11)。
   透析患者にロサルタンを投与したとき、ロサルタン及びカルボン酸体は透析により血漿中から除去されないことが報告されている¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者及び健康非高齢者に、ロサルタンカリウム50mgを空腹時に1回経口投与した場合、ロサルタンの吸収速度に差はみられなかったが、高齢者ではロサルタンのC_max及びAUCは非高齢者の約2倍を示した。一方、高齢者におけるカルボン酸体の平均C_max及びAUCは、非高齢者に比べてそれぞれ約25及び27%の軽度な増加であった¹³⁾。

ロサルタンカリウム錠25mg「NP」は、ロサルタンカリウム錠50mg「NP」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた¹⁴⁾。

• 〈高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     国内で実施された軽・中等症本態性高血圧症を対象とした二重盲検比較試験、重症高血圧症及び腎障害を伴う高血圧症を対象とした臨床試験において、臨床効果の概要は次のとおりである。

     疾患名	例数	下降以上の例数（有効率）
     軽・中等症本態性高血圧症	144	98（68.1%）
     重症高血圧症	34	21（61.8%）
     腎障害を伴う高血圧症	26	17（65.4%）

     なお、軽・中等症本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、65歳以上の高齢者における降圧効果については、高齢者の有効率が67.7%（31例中21例）であり、非高齢者群（113例中77例、68.1%）と同様であった。
     また、軽・中等症本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、降圧効果に関するエナラプリルマレイン酸塩との同等性が検証され、ロサルタンカリウムの有用性が認められている。咳の発現率は、エナラプリルマレイン酸塩の13.3%（19例）に対し、ロサルタンカリウムでは解析対象例の0.7%（1例）に認められた^15),16),17)。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

     アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤による咳の既往を有する患者を対象とした二重盲検比較試験で、リシノプリル投与群の咳の再発現率（71.7%）は、ヒドロクロロチアジド投与群（34.1%）及びロサルタン投与群（29.2%）より有意に高く、ロサルタン投与群はヒドロクロロチアジド投与群と同程度であった¹⁸⁾。

• 〈高血圧及び蛋白尿を伴う2型糖尿病における糖尿病性腎症〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験

     国際共同試験として実施された二重盲検比較試験（RENAAL試験）において1,513例（日本人96例を含む）が評価された。本試験の主要エンドポイントは、血清クレアチニン値倍増、末期腎不全（透析あるいは腎移植の必要性）及び死亡の複合エンドポイントであった。ロサルタンカリウム錠（327例）は、プラセボ（359例）に比べて、主複合エンドポイントに到達するリスクを16.1%軽減（p=0.022）させた。さらに、ロサルタンカリウム治療群において、血清クレアチニン値倍増で25.3%（p=0.006）、末期腎不全で28.6%（p=0.002）、末期腎不全又は死亡で19.9%（p=0.009）、血清クレアチニン値倍増又は末期腎不全で21.0%（p=0.010）のリスク軽減が認められた。エンドポイント構成要素である全原因による死亡率については、両治療群間で有意な差はみられなかった。本試験の二次エンドポイントは、尿蛋白の変化量、腎症の悪化率、心血管系疾患の罹病率及び死亡率の複合（心不全による入院、心筋梗塞、血行再建術、脳卒中、不安定狭心症による入院又は心血管系疾患による死亡）であった。ロサルタンカリウム錠を平均3.4年以上投与された群において、尿蛋白量が平均で34.3%低下（p＜0.001）した。また、ロサルタンカリウムは、血清クレアチニン値の逆数の傾きにより評価される腎機能低下率を13.9%（p=0.003）低下させた（低下率の中央値18.5%、p=0.01）。一方、心血管系疾患の罹病率及び死亡率の複合エンドポイントでは、ロサルタンカリウム治療群（247例）とプラセボ群（268例）との間に有意な差はみられなかったが、これは本試験がこのような効果に対する検出力を持ち合わせていなかったためである。なお、本試験におけるロサルタンカリウムの忍容性は良好であり、副作用による中止例の割合はプラセボ群と同等であった^19),20)。
     副作用は751例（日本人44例を含む）中129例（17.2%）に認められた。主な副作用は、めまい34例（4.5%）、高カリウム血症28例（3.7%）、低血圧19例（2.5%）、無力症／疲労12例（1.6%）であった。また、臨床検査値の異常変動は、111例（14.8%）に認められた。主な臨床検査値の異常変動は、血清カリウム上昇89例（11.9%）、クレアチニン上昇30例（4.0%）、BUN上昇10例（1.3%）であった。

ロサルタンカリウムは経口投与後速やかに吸収され、その一部が主代謝物であるカルボン酸体に変換される。ロサルタン及びカルボン酸体は、いずれも生理的昇圧物質であるアンジオテンシンⅡ（A-Ⅱ）に対して、その受容体において特異的に拮抗し、降圧効果を発揮する。

1. 18.2.1 A-Ⅱ受容体にはサブタイプが知られており、ロサルタン及びカルボン酸体は、AT₁受容体と選択的に結合し、A-Ⅱの生理作用を阻害するが、アゴニスト作用は示さない^21),22),23)。ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼⅡ）には直接の影響を及ぼさない²⁴⁾。
2. 18.2.2 実験動物（ラット）に対する外因性A-Ⅱ昇圧反応を抑制する^22),23)。

ロサルタンカリウム及びカルボン酸体は高血圧自然発症ラット^25),26)、腎性高血圧ラット^25),27)、高血圧自然発症イヌ²⁸⁾、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット²⁹⁾等の高血圧モデル動物において、血圧を下降させ、連続経口投与中安定した降圧効果を示す。また、血圧の下降に伴う心拍数の増加を認めず、投与中止に伴う血圧のリバウンド現象は生じない²⁵⁾。

ロサルタンは腎の輸出細動脈を選択的に拡張させ、糸球体内圧を低下させることにより糸球体への過剰負荷を改善する³⁰⁾。また、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラット（インスリン依存性糖尿病モデル）³¹⁾、自然発症インスリン非依存性糖尿病マウス³²⁾、5/6腎切除ラット³³⁾等、糖尿病及び非糖尿病性の腎障害モデル動物において尿中蛋白排泄量の増加並びに腎組織障害を抑制する。