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1. 9.1.1 結核性疾患の患者

   ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 感染症（有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症を除く）の患者

   ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。

3. 9.1.3 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 高血圧の患者

   血圧を上昇させるおそれがある。

5. 9.1.5 心疾患のある患者

   β₁作用により症状を増悪させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病の患者

   グリコーゲン分解作用及びステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。

7. 9.1.7 低カリウム血症の患者

   Na⁺/K⁺ ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。

8. 9.1.8 長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者

   全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払うこと。また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと。これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる。

9. 9.1.9 喘息悪化により気管支粘液の分泌が著しい患者

   全身性ステロイド剤等の併用を考慮すること。

10. 9.1.10 低酸素血症の患者

    血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。

1. 9.3.1 重度な肝機能障害のある患者

   本剤の成分であるブデソニド及びホルモテロールはいずれも主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた器官形成期毒性試験では、ブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩水和物として12/0.66µg/kg以上を吸入投与したときに、着床後胚損失率の増加、及び催奇形性作用が認められたことが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ブデソニドはヒト乳汁に移行するが、乳児の血液中には検出されないことが報告されている。ホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、ラット乳汁への移行が報告されている。

小児等に対する臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、気管支攣縮、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 重篤な血清カリウム値の低下（0.1～1%未満）

   キサンチン誘導体、ステロイド剤及び利尿剤の併用により増強することがあるので、重症喘息患者では特に注意すること。,

1. 14.1.1 吸入前

   本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。

   1. (1) 患者に本剤を交付する際には、包装中に添付している患者用説明文書を渡し、使用方法を指導すること。
   2. (2) 初めて本剤を投与する患者には、本剤が十分に気道に到達するよう吸入方法をよく説明したうえ、吸入の訓練をさせること。
2. 14.1.2 吸入時
   • 本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。
3. 14.1.3 吸入後
   • 口腔カンジダ症又は嗄声の予防のため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導すること。ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく口腔内をすすぐよう指導すること。
4. 14.1.4 保管時
   1. (1) 使用後は必ずキャップ（カバー）を閉めて保管すること。
   2. (2) 白色吸入口の外側を週に1～2回乾燥した布で清拭すること（水洗いはしないこと）。

1. 15.1.1 外国における疫学調査で、吸入ステロイド剤投与によりまれに白内障が発現するとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人男性（14例）にブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤4吸入（ブデソニド：640µg、ホルモテロールフマル酸塩水和物：18µg）を単回吸入投与したとき、ブデソニド及びホルモテロールはいずれも速やかに最高血漿中濃度（C_max）に達した。消失半減期（t_1/2）はブデソニドで約3時間、ホルモテロールで約6時間であった¹⁾。

      表1　単回吸入投与後のブデソニドの薬物動態パラメータ（14例の平均値±標準偏差）

      ブデソニド （µg）	Cmax （nmol/L）	Tmax （min）	AUC0-∞ （nmol・h/L）	t1/2 （h）
      640	10.3±2.37	5.36±1.34	14.0±1.93	3.09±0.49

      表2　単回吸入投与後のホルモテロールの薬物動態パラメータ（14例の平均値±標準偏差）

      ホルモテロールフマル酸塩水和物（µg）	Cmax （pmol/L）	Tmax （min）	AUC0-∞ （pmol・h/L）	t1/2 （h）
      18	175±56.4	5.00±0.00	329±81.0	6.14±2.66

   2. (2) ブデホル吸入粉末剤60吸入「ニプロ」とシムビコートタービュヘイラー60吸入のそれぞれ1回4吸入（ブデソニドとして640μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として18μg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回吸入投与して血漿中ブデソニド濃度及び血漿中ホルモテロール濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（C_max）について、対数変換値の分散分析を行った結果、被験者内変動要因の薬剤に有意差（p＜0.05）が認められず、ブデホル吸入粉末剤60吸入「ニプロ」のC_maxはシムビコートタービュヘイラー60吸入のC_maxを上回らないことが確認された²⁾。
2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性（11～12例）にブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤2吸入（ブデソニド：320µg、ホルモテロールフマル酸塩水和物：9µg）または4吸入（ブデソニド：640µg、ホルモテロールフマル酸塩水和物：18µg）を1日2回7日間反復投与したとき、ブデソニド及びホルモテロールはそれぞれ投与後10分以内、投与後5分にC_maxに達した。t_1/2はブデソニドで約3.5時間、ホルモテロールで約5～7時間であった。ブデソニド及びホルモテロールのC_max及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）は投与量にほぼ比例して増加した。ブデソニド及びホルモテロールともに反復投与による薬物動態の変化は認められなかった¹⁾。

ヒト血漿蛋白質との結合率はブデソニドで約90%³⁾、ホルモテロールで約50%⁴⁾であった（in vitro試験）。分布容積はブデソニドで約3L/kg⁵⁾、ホルモテロールで約5L/kg^6),7)であった。

• ブデソニド

  ブデソニドの血漿及び尿中の主代謝物は、16α-ヒドロキシプレドニゾロン及び6β-ヒドロキシブデソニドであり、尿中に未変化体は検出されなかった⁸⁾。ブデソニドの代謝にはCYP3A4が関与する^8),9)（in vitro試験）。

• ホルモテロール

  ヒト血漿及び尿中の主代謝物は、ホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた¹⁰⁾。ホルモテロールのO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6及びCYP2Cが関与する¹¹⁾（in vitro試験）。

健康成人に³H標識ブデソニド100µgを静脈内投与したとき、投与後96時間までに投与量の57%が尿中に、34%が糞中に排泄された¹²⁾（外国人データ）。
健康成人に³H標識ホルモテロール37µgを経口投与後直ちに³H標識ホルモテロール16µgを静脈内持続注入（30分）したとき、投与後168時間までに投与放射能の62%が尿中に、24%が糞中に排泄された¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 健康成人にブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤吸入投与後のブデソニド及びホルモテロール各成分の薬物動態パラメータは、ブデソニド及びホルモテロールの各単剤を投与（ドライパウダー定量吸入器を使用）したときと同様であった¹³⁾（外国人データ）。
2. 16.7.2 健康成人にブデソニド3mg（カプセル剤）とケトコナゾール200mgを併用経口投与したとき、ブデソニドの平均AUCはブデソニド単剤投与時に比べて6.8倍上昇した¹⁴⁾。また、ブデソニド1,000µg（加圧式定量噴霧吸入器）を吸入時にイトラコナゾール200mgを経口投与したとき、ブデソニドの平均AUCはブデソニド単剤投与時に比べて4.2倍上昇した¹⁵⁾。

• 〈気管支喘息〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     テオフィリン徐放製剤と吸入ステロイド剤を併用中の成人気管支喘息患者346例を対象とした無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤（ブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩水和物）1回1吸入1日2回、又は対照薬（ブデソニドとテオフィリン徐放製剤の併用）1日2回を8週間投与した結果は、下表のとおりであった¹⁶⁾。

     表1　朝のピークフロー値の投与前からの変化量（L/min）

     投与群	症例数	投与前からの 変化量a)	群間差b) 95%信頼区間
     ブデソニド・ホルモテロール（ブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤）	176	15.2±31.2	8.76 （2.64, 14.88）
     対照（ブデソニド＋テオフィリン徐放製剤）	170	6.5±26.2
     a) 算術平均±標準偏差、b) 投与前値で調整した平均値の差

     副作用発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物群で8.0%（14/176例）であった。主な副作用は、筋痙縮2.3%（4/176例）、頭痛及び喘息 各1.1%（2/176例）であった。

  2. 17.1.2 国内長期投与試験

     成人気管支喘息患者138例を対象とした長期投与試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤1回1吸入、2吸入または4吸入1日2回を52週間投与したとき、全投与期間における朝のピークフロー値の平均は観察期間に比較して 27.3L/min増加し、その効果は投与52週間にわたって維持された¹⁷⁾。なお、本試験では、組み入れ時のステロイドの用量に応じてブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物1吸入または2吸入1日2回で投与開始し、投与開始2週以降は症状に応じて4吸入1日2回まで適宜増減した。
     副作用発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物群で31.9%（44/138例）であった。主な副作用は、発声障害11.6%（16/138例）、動悸5.1%（7/138例）、筋痙縮3.6%（5/138例）、咽喉頭疼痛2.9%（4/138例）であった。

  3. 17.1.3 国際共同第III相試験

     成人気管支喘息患者2,091例（日本人患者400例を含む）を対象とした無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤1回1吸入1日2回を維持療法として定期吸入することに加えて、発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）にブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物または対照薬（テルブタリン硫酸塩の吸入剤^注5)）を頓用吸入する治療法を52週間行った。ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物を維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法により、初回の重症急性増悪までの期間が有意に延長し（p=0.0007、ログランク検定）、初回の重症急性増悪のリスクは約30%低下した。また対照群と比較して重症急性増悪回数は少なく（0.214回/人・年 対 0.307回/人・年）、重症急性増悪を発現した患者の割合についても小さかった（16.2% 対 22.0%）^18),19)。
     副作用発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物を維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で3.9%（41/1049例）であった。主な副作用は、口腔カンジダ症及び動悸 各0.5%（5/1049例）、発声障害及び細菌性上気道感染 各0.3%（3/1049例）であった。

  4. 17.1.4 海外第III相試験

     外国人の成人及び思春期気管支喘息患者3,394例を対象とした12ヵ月間の無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤を維持療法として定期吸入（1吸入1日2回）することに加えて発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）に頓用吸入する治療法により、対照群（ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物1吸入1日2回の定期吸入に加えて発作発現時にホルモテロール^注6)を頓用吸入）と比較して、初回の重症急性増悪までの期間が有意に延長し（p=0.0048、ログランク検定）、初回の重症急性増悪のリスクは27%低下した。また、対照群と比較して、重症急性増悪回数は少なかった（0.19回/人・年 対 0.29回/人・年）^20),21)。
     有害事象発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物を維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で50.2%（556/1107例）であった。主な有害事象は、鼻咽頭炎10.1%（112/1107例）、咽頭炎5.8%（64/1107例）及び上気道感染5.2%（58/1107例）であった。

  5. 17.1.5 海外第III相試験

     外国人の成人及び思春期気管支喘息患者3,335例を対象とした6ヵ月間の無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤を維持療法として定期吸入（1吸入1日2回）することに加えて発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）に頓用吸入する治療法により、対照群（サルメテロール／フルチカゾンプロピオン酸エステル配合剤100/500µg/日の定期吸入に加えて発作発現時にテルブタリン硫酸塩^注5)を頓用吸入）と比較して、初回の重症急性増悪までの期間が有意に延長し（p=0.0034、ログランク検定）、初回の重症急性増悪のリスクは33%低下した。また、対照群と比較して、重症急性増悪回数は少なかった（0.12回/人・6ヵ月 対 0.19回/人・6ヵ月）^22),23)。
     有害事象発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物を維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で41.4%（457/1103例）であった。主な有害事象は、上気道感染5.5%（61/1103例）、咽頭炎5.2%（57/1103例）及び鼻咽頭炎4.3%（47/1103例）であった。

  6. 17.1.6 海外第III相試験

     外国人の成人及び思春期気管支喘息患者2,309例を対象とした26週間の無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤を維持療法として定期吸入（2吸入1日2回投与）することに加えて発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）に頓用吸入する治療法により、対照群（サルメテロール／フルチカゾンプロピオン酸エステル配合剤100/1,000µg/日を維持療法として定期的に吸入し、発作発現時にテルブタリン硫酸塩^注5)を頓用吸入）と比較して重症急性増悪回数は少なかった（0.12回/人・6ヵ月 対 0.16回/人・6ヵ月）が、主要評価項目である初回の重症急性増悪までの期間に関する対比較において有意差は認められなかった（p=0.12、国を層としたCoxの比例ハザードモデル）^24),25)。
     有害事象発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物を維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で39.2%（451/1151例）であった。主な有害事象は、上気道感染5.6%（64/1151例）、鼻咽頭炎4.7%（54/1151例）及び頭痛3.2%（37/1151例）であった。

     注5) テルブタリン硫酸塩の吸入剤は本邦未承認
     注6) ホルモテロールの吸入剤は気管支喘息に対して本邦未承認

• 〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）〉
  1. 17.1.7 国際共同第III相試験

     慢性閉塞性肺疾患患者1,293例（日本人患者312例を含む）を対象とした12週間の国際共同無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験^26),27)において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤2吸入1日2回投与により、ホルモテロールフマル酸塩水和物に比して肺機能が有意に改善した（表2）。

     表2　全投与期間中の平均投与前FEV₁のベースラインに対する比

     	ブデソニド・ホルモテロール群			ホルモテロール群			ブデソニド・ホルモテロール群のホルモテロール群に対する比 ［95%信頼区間］ p値b)
     	例数	幾何 平均値 （CV%）	中央値 （範囲）	例数	幾何 平均値 （CV%）	中央値 （範囲）
     ベースライン（L）	635	0.971 （38.254）	0.980 （0.33- 2.53）	657	0.945 （37.963）	0.950 （0.31- 2.61）
     全投与期間の平均a)（L）	619	1.021 （41.361）	1.033 （0.35- 3.29）	635	0.968 （38.628）	0.967 （0.32- 2.58）	－
     ベースラインに対する比 （%）	618	104.6 （18.7）	102.6 （37.4- 311.1）	635	101.5 （16.6）	100.7 （35.1- 218.5）	1.032 ［1.013, 1.052］ （p=0.0011）
     a) 投与後4、8及び12週の投与前FEV1の幾何平均値 b) 国及び投与群を因子、ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル（対数線形モデル）

     更にブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物投与によりホルモテロールに比して増悪回数が減少し（ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物93件、ホルモテロール151件）、増悪を発現した患者の割合についても小さく（ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物11.9%〈76/636例〉、ホルモテロール16.9%〈111/657例〉）、初回増悪までの期間が延長した。
     副作用発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物群で4.2%（27/636例）であった。主な副作用は、発声障害1.6%（10/636例）、慢性閉塞性肺疾患及び食道カンジダ症 各0.5%（3/636例）、肺炎0.3%（2/636例）であった。

  2. 17.1.8 国内長期投与試験

     慢性閉塞性肺疾患患者260例を対象とした長期投与試験^28),29)において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤2吸入1日2回を52週間投与したとき、投与前からのFEV₁の改善が維持された。
     副作用発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物群で25.4%（33/130例）であった。主な副作用は、肺炎及び発声障害 各3.8%（5/130例）、慢性閉塞性肺疾患、口腔カンジダ症及び食道カンジダ症 各2.3%（3/130例）であった。

  3. 17.1.9 海外第III相試験

     外国人の慢性閉塞性肺疾患患者1,022例を対象とした12ヵ月の無作為化二重盲検並行群間比較試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤2吸入1日2回投与はプラセボ、ブデソニド^注7)あるいはホルモテロールに比して肺機能を有意に改善した（表3）^30),31)。またブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物投与により初回の重度増悪までの期間がプラセボ、ホルモテロールあるいはブデソニド^注7)に比して有意に延長した（表4）。
     有害事象発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物群で62%（157/254例）であった。主な有害事象は、慢性閉塞性気道疾患19%（49/254例）及び呼吸器感染14%（36/254例）であった。

     表3　全投与期間中の平均投与後FEV₁のベースラインに対する比

     	例数	ベースライン （L）a)	全投与期間中の平均 （L）a),b)	ベースラインに対する調整済み比 （%）c)	ブデソニド・ホルモテロール群の各群に対する比 ［95%信頼区間］（%）c)	p値c)
     ブデソニド・ホルモテロール群	234	1.11 （0.3-3.1）	1.10 （0.4-2.8）	98.96	－	－
     プラセボ群	214	1.14 （0.4-3.3）	0.98 （0.4-3.2）	86.74	114.09 ［110.45, 117.84］	<0.001
     ブデソニド群	223	1.13 （0.3-3.3）	1.00 （0.4-2.8）	88.88	111.34 ［107.82, 114.97］	<0.001
     ホルモテロール群	213	1.18 （0.4-2.7）	1.09 （0.4-3.0）	93.93	105.36 ［101.99, 108.84］	0.002
     a) 幾何平均値（範囲） b) 投与後1、2、3、6、9及び12ヵ月の幾何平均値 c) 国及び投与群を因子、ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル（対数線形モデル）

     表4　初回の重度増悪^注までの期間（日）

     	中央値（日）	ブデソニド・ホルモテロール群の各群に対する ハザード比a)［95%信頼区間］	p値b)
     ブデソニド・ホルモテロール群	254	－	－
     プラセボ群	96	0.715［0.562, 0.910］	0.017
     ブデソニド群	178	0.773［0.611, 0.980］	0.037
     ホルモテロール群	154	0.705［0.558, 0.891］	0.002
     注 経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、あるいは入院を必要とした増悪と定義した a) Cox比例ハザードモデルに基づき算出 b) ログランク検定

  4. 17.1.10 海外第III相試験

     外国人の慢性閉塞性肺疾患患者812例を対象とした12ヵ月の無作為化二重盲検並行群間比較試験において、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤2吸入1日2回投与はプラセボあるいはブデソニド^注7)に比して肺機能を有意に改善した（表5）^31),32)。またブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物投与により重度増悪回数がプラセボあるいはホルモテロールに比して有意に減少した（表6）。
     有害事象発現頻度は、ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物群で65%（136/208例）であった。主な有害事象は、慢性閉塞性気道疾患17%（35/208例）及び呼吸器感染12%（24/208例）であった。

     表5　全投与期間中の平均投与後FEV₁のベースラインに対する比

     	例数	ベースライン（L）a)	全投与期間中の平均（L）a),b)	ベースラインに対する調整済み比（%）c)	ブデソニド・ホルモテロール群の各群に対する比 ［95%信頼区間］（%）c)	p値c)
     ブデソニド・ホルモテロール群	201	0.96 （0.4-2.0）	1.08 （0.4-2.9）	111.52	－	－
     プラセボ群	185	0.98 （0.4-2.8）	0.95 （0.4-2.3）	97.03	114.94 ［110.96, 119.06］	<0.001
     ブデソニド群	182	0.98 （0.4-2.3）	1.01 （0.5-2.4）	102.14	109.18 ［105.38, 113.12］	<0.001
     ホルモテロール群	191	1.00 （0.4-2.7）	1.10 （0.4-3.2）	110.15	101.25 ［97.76, 104.86］	0.487
     a) 幾何平均値（範囲） b) 投与後1、2、3、6、9及び12ヵ月の幾何平均値 c) 国及び投与群を因子、ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル（対数線形モデル）

     表6　全投与期間中の重度増悪^注回数

     	例数	平均回数a) （/人・年）	ブデソニド・ホルモテロール群の各群に対する比 ［95%信頼区間］a)	p値a),b)
     ブデソニド・ホルモテロール群	204	1.42	－	－
     プラセボ群	201	1.87	0.758［0.586, 0.981］	0.035
     ブデソニド群	192	1.59	0.889［0.682, 1.159］	0.385
     ホルモテロール群	199	1.84	0.771［0.599, 0.992］	0.043
     注 経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、あるいは入院を必要とした増悪と定義した a) 国及び投与群を因子とし、観察期間（対数）をオフセット変数とし、overdispersionを調整したポアソン分布（対数連結関数）を仮定した一般化線形モデル（ポアソン回帰モデル） b) 有意水準：両側5%、検定の多重性の調整あり

     注7) ブデソニド吸入剤は慢性閉塞性肺疾患に対して本邦未承認

  5. 17.1.11 治療学的同等性試験

     吸入ステロイド剤又は吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β₂刺激剤の併用による治療を継続的に受けている気管支喘息患者を対象とした部分遮蔽、並行群間比較試験において、ブデホル吸入粉末剤60吸入「ニプロ」又はシムビコートタービュヘイラー60吸入を1回2吸入1日2回8週間反復吸入投与した。得られたパラメータ（吸入8週時（吸入前）のトラフFEV₁のベースライン（ブデホル吸入粉末剤60吸入「ニプロ」：2.700±0.704L、シムビコートタービュヘイラー60吸入：2.827±0.770L）からの変化量について95％信頼区間法にて統計解析を行った結果、同等の許容域±0.185Lの範囲内であり、両剤の治療学的同等性が確認された³³⁾。

     吸入8週時（吸入前）のトラフFEV₁のベースラインからの変化量（L）

     投与群	症例数	ベースラインからの変化量（吸入8週時（吸入前）） （L） 平均値±標準偏差	群間差 ［95％信頼区間］
     ブデホル吸入粉末剤60吸入「ニプロ」	126	0.065±0.263	-0.036 ［-0.101, 0.029］
     シムビコートタービュヘイラー60吸入	122	0.101±0.252

• ブデソニド

  ブデソニドは、特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである³⁴⁾。吸入ブデソニドは、主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、この特性はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられる³⁵⁾。

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

  ホルモテロールは長時間作用型のβ₂刺激剤である³⁶⁾。

• ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物

  気管支保護作用及び肺浮腫抑制作用で認められた相乗作用の機序は明らかになっていないが、長時間作動型吸入β₂刺激剤のクラスエフェクトと考えられ³⁷⁾、その機序の一つとしてβ₂刺激剤が糖質コルチコイド受容体の核移行を促進することが提唱されている³⁸⁾。

• ブデソニド

  ブデソニドは、in vitroにおいて各種炎症性メディエータ及びサイトカインの産生及び遊離を抑制し^39),40)、動物モデルへの局所投与によって気道内好酸球数増加^40),41)、血管透過性亢進⁴²⁾、炎症性肺浮腫形成⁴³⁾及び気道粘液繊毛輸送能低下⁴⁴⁾に対して抑制作用を示した。

• ブデソニド

  各種動物喘息モデルにおいて、抗原投与後の即時型及び遅発型喘息反応⁴⁵⁾、並びに、気道過敏反応^40),41)を抑制した。

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

  ホルモテロールは迅速かつ持続的な気管支平滑筋弛緩作用を示した³⁶⁾。また、モルモット喘息モデルにおいて、ホルモテロールフマル酸塩は吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘息作用を示し、経口、皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールより強力な抗喘息作用を示した⁴⁶⁾。
  外国人の成人気管支喘息患者を対象とした試験において、ホルモテロールを単回吸入したとき、吸入投与後3分以内に肺機能（FEV₁）が有意に改善し、作用は12時間持続した⁴⁷⁾。

• ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物

  In vitroのヒト気管支上皮細胞において、ブデソニドとホルモテロールの同時添加によって、TNF-α刺激GM-CSF産生を単独添加よりも強力に抑制した⁴⁸⁾。

• ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物

  ラットアレルギーモデルの気管内にブデソニドとホルモテロールを併用投与時、メタコリン誘発気道収縮及び肺浮腫を相乗的に抑制した（各抑制率（%）は、ブデソニド、ホルモテロール、併用の順に、気道収縮：29.1、12.9、73.2、肺浮腫：25.9、15.7、45.3）⁴⁹⁾。