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• 〈子宮筋腫〉
  1. 9.1.1 粘膜下筋腫の患者

     観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。また、出血症状が増悪した場合には連絡するよう患者に対し注意を与えること。出血症状が増悪することがある。

• 〈子宮内膜症、閉経前乳癌〉
  1. 9.1.2 粘膜下筋腫のある患者

     出血症状が増悪することがある。

• 〈前立腺癌〉
  1. 9.1.3 脊髄圧迫又は尿路閉塞による腎障害を既に呈している患者又は新たに発生するおそれのある患者

     初回投与初期の血清テストステロン濃度の上昇に伴い、原疾患の症状が悪化する可能性がある。

• 〈子宮内膜症、子宮筋腫、閉経前乳癌〉

  治療に際しては妊娠していないことを確認し、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。LH-RH誘導体による流産の報告があり、本剤の動物試験で胎児死亡の増加及び胎児体重の低値（ラット、ウサギ）¹⁾並びに骨格異常の増加傾向（ウサギ）¹⁾がみられている。,

投与しないこと。ラットで乳汁への移行がみられている。

• 〈中枢性思春期早発症〉

  低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 間質性肺炎（0.1%未満）

     発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  2. 11.1.2 アナフィラキシー（0.1%未満）

  3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

     AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

  4. 11.1.4 糖尿病の発症又は増悪（頻度不明）
  5. 11.1.5 下垂体卒中（頻度不明）

     下垂体卒中が下垂体腺腫患者で報告されているので、初回投与直後に頭痛、視力・視野障害等があらわれた場合には、検査のうえ外科的治療等の適切な処置を行うこと。

  6. 11.1.6 心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症（頻度不明）
• 〈子宮内膜症、子宮筋腫、閉経前乳癌〉
  1. 11.1.7 更年期障害様のうつ状態（0.1～5%未満）

     エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがある。

• 〈前立腺癌〉
  1. 11.1.8 うつ状態（0.1%未満）
  2. 11.1.9 骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫（5%以上）

     下垂体－性腺系刺激作用による血清テストステロン濃度の上昇に伴って骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫がみられることがある。

  3. 11.1.10 心不全（0.1～5%未満）

1. 14.1.1 用時調製し、懸濁後は直ちに使用すること。

1. 14.2.1 皮下注射のみに使用すること。静脈注射により血栓症を誘発するおそれがある。
2. 14.2.2 皮下注射にあたっては下記の点に注意すること。
   1. (1) 注射部位は上腕部、腹部、臀部の皮下とすること。
   2. (2) 注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。
   3. (3) 注射針が血管内に入っていないことを確認すること。
   4. (4) 注射部位をもまないように患者に指示すること。

ラットにリュープロレリン酢酸塩として4週間持続の徐放性製剤0.8、3.6及び16mg/kg/4週を1年間、並びにリュープロレリン酢酸塩水溶液注射剤0.6、1.5及び4mg/kg/日を2年間それぞれ皮下投与した試験で、良性下垂体腺腫が認められたとの報告がある³⁾。

1. 16.1.1 反復投与
   • 〈前立腺癌〉

     前立腺癌患者（17例）にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週ごとに3回皮下投与した時の血中濃度からみて、蓄積性はないと考えられる⁴⁾。

   • 〈子宮内膜症〉

     子宮内膜症患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週ごとに6回皮下投与した時の未変化体と代謝物M-I（Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHC₂H₅）とを合せた血中濃度からみて、蓄積性はないと考えられる^5),6),7)。

   • 〈閉経前乳癌〉

     閉経前乳癌患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週ごとに3回皮下投与した場合、2回目及び3回目投与の4週後の血中濃度は初回投与4週後の血中濃度よりも高値を示さず蓄積性はないと考えられる⁸⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   閉経後成人女性（24例）に絶食下でリュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「NP」及びリュープリン注射用キット3.75mgを単回皮下投与したとき、未変化体の血漿中濃度は下図のとおりであり、生物学的同等性が認められた。未変化体の薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁹⁾。

   薬物動態パラメータ

   	Cmax (ng/mL)	AUC0→42day (ng・hr/mL)	AUC0→7day (ng・hr/mL)	AUC7→28day (ng・hr/mL)	Tmax (hr)
   リュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「NP」	8.005±1.503	178.671±43.677	90.030±18.294	61.887±19.284	1.5±0.5
   リュープリン注射用キット3.75mg	8.154±1.524	166.607±35.654	83.657±15.119	55.496±15.739	1.5±0.5
   (Mean±S.D., n=24)

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈子宮内膜症〉
  1. 16.5.1 子宮内膜症患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週間ごとに6回皮下投与した場合、初回投与後24時間及び6回目投与後24時間の未変化体及び代謝物M-Iの尿中排泄率は以下のとおりであった⁷⁾。

     投与後24時間までの尿中排泄率

     初回投与後24時間		6回目投与後24時間
     未変化体	M-I	未変化体	M-I
     1.1（8）	1.1（8）	1.3（7）	1.3（7）
     数字は尿中排泄率（%）、（　）内は例数

• 〈前立腺癌〉
  1. 16.5.2 前立腺癌患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを単回皮下投与した場合、投与後28日までの未変化体及び代謝物M-Iの尿中累積排泄率はそれぞれ2.9%及び1.5%であった¹⁰⁾。

• 〈子宮内膜症〉
  1. 17.1.1 子宮内膜症患者を対象に、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として1.88mg又は3.75mgを皮下に6回投与した国内臨床試験（第Ⅱ相試験、第Ⅲ相比較試験及び第Ⅲ相一般臨床試験）における24週時点での全般改善率は以下のとおりであり、3.75mgを投与した場合の改善率（著明改善＋改善）は79.9%であった^{5),6),7),11),12),13),14),15),16)}。

     全般改善度（体重別）

     		1.88mg著明改善＋改善（改善率）	3.75mg著明改善＋改善（改善率）
     体重	50kg未満	20/28（71.4）	107/136（78.7）
     	50kg以上	31/49（63.3）	159/197（80.7）
     数字は例数、（　）内はパーセント

     1.88mgの臨床効果は3.75mgと比べるとやや低かったものの、体重別に検討したところ体重50kg未満では概ね同等の改善率が得られることが示唆された^{5),6),7),11),12),13),14),15),16)}。
     体重50kg未満の子宮内膜症の患者を対象に、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として1.88mgを皮下に6回投与した国内第Ⅲ相一般臨床試験を更に行ったところ、82.0%（41/50例）の改善率（「改善」以上）が得られている^{5),6),7),11),12),13),14),15),16)}。
     なお、子宮内膜症患者を対象とした国内第Ⅲ相比較試験の結果、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤の有用性が認められている^{5),6),7),11),12),13),14),15),16)}。

• 〈子宮筋腫〉
  1. 17.1.2 子宮筋腫患者を対象に、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として1.88mg又は3.75mgを皮下に4回又は6回投与した国内臨床試験（第Ⅱ相試験、第Ⅲ相比較試験及び第Ⅲ相一般臨床試験）において、判定不能例を除く最終投与後4週時点での全般改善率（著明改善＋改善）は84.9%（214/ 252例）、著明改善率は36.1%（91/252例）であった^{17),18),19),20)}。

     なお、子宮筋腫患者を対象とした国内第Ⅲ相比較試験の結果、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤の有用性が認められている²⁰⁾。
     また、1回0.94mg、1.88mg、3.75mg又は5.63mgを4回投与した用量設定試験における集計では、それぞれ48例中35例（72.9％）、45例中36例（80.0％）、43例中39例（90.7％）及び49例中43例（87.8％）に、臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。

• 〈中枢性思春期早発症〉
  1. 17.1.3 中枢性思春期早発症患者を対象に、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として30又は90μg/kgを皮下に投与した国内長期投与試験において、24週時点での有効性がほぼ全例で認められた^21),22)。
• 〈閉経前乳癌〉
  1. 17.1.4 閉経前乳癌患者を対象に、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に3回投与した国内第Ⅱ相比較試験において、12週時点での完全例及び適格例に対する奏効率（CR＋PR）はそれぞれ30.4%（14/46例）、28.6%（14/49例）であった⁸⁾。また、12週以降も引き続きリュープロレリン酢酸塩徐放性製剤が単独投与され、長期投与時の評価が行われた症例及び投与開始12週時点で評価が終了した症例を合わせた完全例及び適格例全例の奏効率（全観察期間を通じてみたBest Responseによる評価）（CR＋PR）はそれぞれ37.0%（17/46例）、34.7%（17/49例）であった²³⁾。［「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準」による評価。（CR : Complete Response（著効）、PR : Partial Response（有効））］
     また、外国（欧州）においてリンパ節転移陽性の閉経前及び閉経周辺期乳癌術後患者を対象に、3ヵ月に1回リュープロレリン酢酸塩11.25mgの皮下投与又はCMF療法を行った海外第Ⅲ相無作為割付群間比較試験における無再発生存率は以下のとおりであった²⁴⁾。

     無再発生存率

     投与薬剤	用法・用量	投与開始2年後の無再発生存率（主要評価項目）	投与開始5年後の無再発生存率（副次評価項目）
     リュープロレリン酢酸塩11.25mg	3ヵ月に1回皮下投与・24ヵ月間投与	83.0% （224/270例）	60.5% （153/253例）
     CMF療法 シクロホスファミド500mg/m2 メトトレキサート40mg/m2 フルオロウラシル600mg/m2	各薬剤を1ヵ月毎に2回（1日目及び8日目）静脈内投与することを1サイクルとし、6サイクル（6ヵ月間）投与	80.9% （207/256例）	60.6% （146/241例）

     副作用の発現頻度は、12週時点では3.75mg群で59.2%（29/49例）、12週以降も投与された症例を含む全例では3.75mg投与で65.3%（32/49例）であり、主な症状は熱感（ほてり・のぼせ）、頭痛・頭重感、めまい及び肩こり等の更年期様症状であった^8),23)。

• 〈前立腺癌〉
  1. 17.1.5 前立腺癌患者を対象に、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に3回投与した国内第Ⅲ相比較試験において、12週時点での完全例及び適格例に対する奏効率（CR＋PR）はそれぞれ54.9%（50/91例）、50.5%（50/99例）であった^4),25),26)。また、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤による単独治療が継続された患者を対象に、4週に1回計5～46回皮下に投与された国内長期投与試験において、評価可能例の完全例に対する奏効率（全観察期間を通じてみたBest Responseによる評価）（CR＋PR）は51.7%（15/29例）であった²⁶⁾。［「前立腺癌の薬物療法における治療効果判定基準」による評価。（CR : Complete Response（著効）、PR : Partial Response（有効））］
     なお、前立腺癌患者を対象とした比較対照試験の結果、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤の有用性が認められている²⁵⁾。
     副作用の発現頻度は、国内第Ⅲ相比較試験の3.75mg群で64.1%（41/64例）であり、主な症状は熱感・ほてり、性欲低下等であった²⁵⁾。

高用量のLH-RH又は高活性LH-RH誘導体であるリュープロレリン酢酸塩を反復投与すると、初回投与直後一過性に下垂体－性腺系刺激作用（急性作用）がみられた後、下垂体においては性腺刺激ホルモンの産生・放出が低下する。更に、卵巣及び精巣の性腺刺激ホルモンに対する反応性が低下し、エストラジオール及びテストステロン産生能が低下する（慢性作用）。リュープロレリン酢酸塩のLH放出活性はLH-RHの約100倍であり、その下垂体－性腺機能抑制作用はLH-RHより強い。リュープロレリン酢酸塩が高活性LH-RH誘導体であり、下垂体－性腺機能抑制作用が強い理由は、リュープロレリン酢酸塩が、LH-RHと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、LH-RHリセプターに対する親和性が高いことなどによる^{27),28),29),30),31)}。更に、リュープロレリン酢酸塩は徐放性製剤であるので、常時血中にリュープロレリン酢酸塩を放出して効果的に卵巣及び精巣の反応性低下をもたらし、下垂体－性腺機能抑制作用を示す。

1. 18.2.1 子宮内膜症患者、子宮筋腫患者及び閉経前乳癌患者において、4週に1回の皮下投与により血清エストラジオール濃度は概ね閉経期レベル近くにまで低下し、卵巣機能抑制作用を認め、通常排卵は抑制され、月経は停止する^{5),8),11),20)}。
2. 18.2.2 前立腺癌患者において4週に1回の皮下投与により血清テストステロン濃度が持続的に去勢レベル以下に低下し、薬物的去勢作用が認められる^4),25),26)。
3. 18.2.3 中枢性思春期早発症の女児及び男児において、4週に1回の皮下投与により性腺ホルモン濃度は、前思春期レベルにまで低下し、二次性徴の進行抑制作用が認められる^21),22)。