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• 〈前立腺癌〉
  1. 9.1.1 脊髄圧迫又は尿路閉塞による腎障害を既に呈している患者又は新たに発生するおそれのある患者

     初回投与初期の血清テストステロン濃度の上昇に伴い、原疾患の症状が悪化する可能性がある。

• 〈閉経前乳癌〉
  1. 9.1.2 粘膜下筋腫のある患者

     出血症状が増悪することがある。

治療に際しては妊娠していないことを確認し、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。LH-RH誘導体による流産の報告があり、本剤の動物試験で胎児死亡の増加及び胎児体重の低値（ラット、ウサギ）¹⁾並びに骨格異常の増加傾向（ウサギ）¹⁾がみられている。,

投与しないこと。ラットで乳汁への移行がみられている。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 間質性肺炎（0.1%未満）

     発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  2. 11.1.2 アナフィラキシー（0.1%未満）

  3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

     AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

  4. 11.1.4 糖尿病の発症又は増悪（頻度不明）
  5. 11.1.5 下垂体卒中（頻度不明）

     下垂体卒中が下垂体腺腫患者で報告されているので、初回投与直後に頭痛、視力・視野障害等があらわれた場合には、検査のうえ外科的治療等の適切な処置を行うこと。

  6. 11.1.6 心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症（頻度不明）
• 〈前立腺癌〉
  1. 11.1.7 うつ状態（0.1%未満）
  2. 11.1.8 骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫（5%以上）

     下垂体－性腺系刺激作用による血清テストステロン濃度の上昇に伴って骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫がみられることがある。

  3. 11.1.9 心不全（0.1～5%未満）
• 〈閉経前乳癌〉
  1. 11.1.10 更年期障害様のうつ状態（0.1～5%未満）

     エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがある。

1. 14.1.1 用時調製し、懸濁後は直ちに使用すること。

1. 14.2.1 皮下注射のみに使用すること。静脈注射により血栓症を誘発するおそれがある。
2. 14.2.2 皮下注射にあたっては下記の点に注意すること。
   1. (1) 注射部位は上腕部、腹部、臀部の皮下とすること。
   2. (2) 注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。
   3. (3) 注射針が血管内に入っていないことを確認すること。
   4. (4) 注射部位をもまないように患者に指示すること。

ラットにリュープロレリン酢酸塩として4週間持続の徐放性製剤0.8、3.6及び16mg/kg/4週を1年間、並びにリュープロレリン酢酸塩水溶液注射剤0.6、1.5及び4mg/kg/日を2年間それぞれ皮下投与した試験で、良性下垂体腺腫が認められたとの報告がある²⁾。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈前立腺癌〉

     前立腺癌患者（未治療例）に、リュープロレリン酢酸塩として11.25mgを単回皮下投与した場合の血中濃度[代謝物M-I（Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHC₂H₅）を含む]は以下のとおりであった³⁾。

     

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈前立腺癌〉

     前立腺癌既治療患者（リュープロレリン酢酸塩注射用3.75mgの投与により抗腫瘍効果が安定して得られている患者）51例を対象に、リュープロレリン酢酸塩として11.25mgを12週ごとに2回皮下投与した時の血中濃度（代謝物M-Iを含む）は、投与24週後までほぼ0.2～0.3ng/mLで推移した。血中濃度の推移からみて蓄積性はないと考えられる⁴⁾。

   • 〈閉経前乳癌〉

     閉経前乳癌患者（術後患者）に、リュープロレリン酢酸塩として11.25mgを12週ごとに2回皮下投与（タモキシフェンクエン酸塩を併用投与）した時の血中濃度（代謝物M-Iを含む）は、定常状態に達した投与16週後以降、投与24週後までほぼ0.1～0.2ng/mLで推移した⁵⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   閉経後健康成人女性を対象とした並行群間比較試験において、リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」又はリュープリンSR注射用キット11.25mgを、リュープロレリン酢酸塩として11.25mg絶食下単回皮下投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータについて90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、主要評価項目であるAUC_0→16w及びCmaxはlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であった⁶⁾。

   薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0→16w （ng・hr/mL）	AUC1→12w （ng・hr/mL）	Tmax （hr）
   リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」 注1）	25.969 ±4.743	389.653 ±113.957	139.730 ±68.217	1.88 ±0.39
   リュープリンSR注射用キット11.25mg注2）	28.614 ±4.069	349.059 ±92.022	117.732 ±71.800	1.66 ±0.48
   （Mean±S.D.、注1)n=96、注2)n=97）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈前立腺癌〉
  1. 17.1.1 前立腺癌患者を対象に、12週に1回、リュープロレリン酢酸塩として11.25mgを皮下投与した国内第Ⅱ相非盲検群間比較試験及び国内第Ⅱ相非対照試験における抗腫瘍効果（奏効率）及び血清テストステロン濃度の去勢レベル維持率は以下のとおりであった。

     抗腫瘍効果（奏効率）及び血清テストステロン濃度の去勢レベル維持率

     対象患者	投与回数	投与・観察期間	抗腫瘍効果（奏効率）注2）	去勢レベル維持率注3）
     未治療例	1回	12週	100%（10/10例）	100%（10/10例）
     既治療例注1）	2回	24週	80.4%（41/51例）	100%（46/46例）
     注1）リュープロレリン酢酸塩注射用3.75mgの投与により抗腫瘍効果が安定して得られている患者。 注2）観察期間終了時における「前立腺癌の非観血的治療効果判定基準」による評価。 奏効率は、未治療例ではCR＋PR、既治療例ではS以上の症例の割合を示す（CR ： Complete Response、PR ： Partial Response、S ： Stable）。 注3）観察期間終了時における血清テストステロン濃度が去勢レベル（100ng/dL）以下の症例の割合を示す。

     副作用の発現頻度は、既治療例を対象とした国内第Ⅱ相非盲検群間比較試験で23.5%（12/51例）であり、主な症状は発汗、ほてり及び注射部位硬結（注射部疼痛性硬結を含む）であった。未治療例を対象とした国内第Ⅱ相非対照試験では副作用はみられなかった⁷⁾。

• 〈閉経前乳癌〉
  1. 17.1.2 閉経前乳癌患者を対象に、12週に1回、リュープロレリン酢酸塩として11.25mgを皮下投与（タモキシフェンクエン酸塩を併用投与）した国内第Ⅱ相非盲検群間比較試験及び国内第Ⅱ相非対照試験における抗腫瘍効果（奏効率）及び血清エストラジオール濃度の閉経期レベル抑制率は以下のとおりであった。

     抗腫瘍効果（奏効率）及び血清エストラジオール濃度の閉経期レベル抑制率

     対象患者	投与回数	投与・観察期間	抗腫瘍効果（奏効率）注1）	閉経期レベルへの抑制率注2）
     閉経前進行・再発乳癌	2回	24週	22.7%（5/22例）	－
     閉経前乳癌術後	2回	24週	－	96.8%（60/62例）
     注1）24週間における「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準」による評価（Best Response）。 奏効率は、CR＋PRの症例の割合を示す（CR ： Complete Response、PR ： Partial Response） 注2）初回投与後4～24週の血清エストラジオール濃度が4週毎の全ての測定時点で閉経期レベル（30pg/mL未満）まで抑制された症例の割合。

     また、外国（欧州）においてリンパ節転移陽性の閉経前及び閉経周辺期乳癌術後患者を対象に、リュープロレリン酢酸塩の投与又はCMF療法を行った海外第Ⅲ相無作為割付群間比較試験における無再発生存率は以下のとおりであった。

     無再発生存率

     投与薬剤	用法用量	投与開始2年後の無再発生存率（主要評価項目）	投与開始5年後の無再発生存率（副次評価項目）
     リュープロレリン酢酸塩11.25mg	3ヵ月に1回皮下投与・24ヵ月間投与	83.0% （224/270例）	60.5% （153/253例）
     CMF療法 シクロホスファミド500mg/m2、 メトトレキサート40mg/m2、 フルオロウラシル600mg/m2	各薬剤を1ヵ月毎に2回（1日目及び8日目）静脈内投与することを1サイクルとし、6サイクル（6ヵ月間）投与	80.9% （207/256例）	60.6% （146/241例）

     有害事象の発現頻度は、ホルモン動態及び安全性に関する国内第Ⅱ相非盲検群間比較試験では97.2%（69/71例）であり、主な症状は熱感、頭重（感）、発汗、悪心、注射部位硬結及び注射部疼痛であった。国内第Ⅱ相非対照試験では100%（22/22例）であり、主な症状は熱感、頭重（感）、頭痛、発汗、腰痛であった。海外第Ⅲ相無作為割付群間比較試験では97.6%（287/294例）であり、主な症状はほてり、体重増加、多汗であった⁵⁾。

高用量のLH-RH又は高活性LH-RH誘導体であるリュープロレリン酢酸塩を反復投与すると、初回投与直後一過性に下垂体－性腺系刺激作用（急性作用）がみられた後、下垂体においては性腺刺激ホルモンの産生・放出が低下する。更に、精巣及び卵巣の性腺刺激ホルモンに対する反応性が低下し、テストステロン及びエストラジオール産生能が低下する（慢性作用）。リュープロレリン酢酸塩のLH放出活性はLH-RHの約100倍であり、その下垂体－性腺機能抑制作用はLH-RHより強い。リュープロレリン酢酸塩が高活性LH-RH誘導体であり、下垂体－性腺機能抑制作用が強い理由は、リュープロレリン酢酸塩が、LH-RHと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、LH-RHリセプターに対する親和性が高いことなどによる。更に、本剤は徐放性製剤であるので、常時血中にリュープロレリン酢酸塩を放出して効果的に精巣及び卵巣の反応性低下をもたらし、下垂体－性腺機能抑制作用を示す^{8),9),10),11),12)}。

1. 18.2.1 前立腺癌患者において12週に1回の皮下投与により血清テストステロン濃度が持続的に去勢レベル以下に低下し、薬物的去勢作用が認められる¹³⁾。
2. 18.2.2 閉経前乳癌患者において12週に1回の皮下投与により血清エストラジオール濃度は概ね閉経期レベル以下に低下し、卵巣機能抑制作用を認め、通常排卵は抑制され、月経は停止する⁵⁾。

• 〈前立腺癌〉
  1. 18.3.1 未治療前立腺癌患者を対象とした並行群間比較試験において、リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」又はリュープリンSR注射用キット11.25mg を、リュープロレリン酢酸塩として11.25mg単回皮下投与した。投与4週後の血清中テストステロン濃度は以下のとおりであった。投与群間の平均値の差の95%信頼区間は、同等性の判定基準とした±20ng/dLの範囲内であった。

     投与4週後の血清中テストステロン濃度の平均値

     	n	投与4週後の血清中テストステロン濃度の平均値（ng/dL） （両側95%信頼区間）	平均値の差（ng/dL） （両側95%信頼区間）
     リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」	16	13.2（7.5, 18.9）	1.9（-6.5, 10.2）
     リュープリンSR注射用キット11.25mg	15	11.3（4.8, 17.9）

     副作用発現頻度は、リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」投与群で56.3%（9/16例）であった。主な副作用は、ほてり43.8%（7/16例）であった¹⁴⁾。

  2. 18.3.2 未治療前立腺癌患者を対象とした並行群間比較試験において、リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」又はリュープリンSR注射用キット11.25mgを、リュープロレリン酢酸塩として11.25mg単回皮下投与した。投与4週後から12週後に血清中テストステロン濃度が去勢レベル（50ng/dL）以下となった被験者の割合は以下のとおりであった。投与群間の割合の差の95%信頼区間の下側信頼限界は、非劣性マージンとした-15%を上回った。

     投与4週後から12週後に血清中テストステロン濃度が
     去勢レベル（50ng/dL）以下となった被験者の割合

     	n	血清中テストステロン濃度が 去勢レベル（50ng/dL）以下と なった被験者の割合	割合の差 （両側95%信頼区間）
     リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」	54	100.0%（54/54例）	3.8% （-3.4,13.0）
     リュープリンSR注射用キット11.25mg	52	96.2%（50/52例）

     副作用発現頻度は、リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」投与群で40.7%（22/54例）であった。主な副作用は、ほてり18.5%（10/54例）であった¹⁵⁾。

• 〈閉経前乳癌〉
  1. 18.3.3 閉経前乳癌術後患者（ホルモン療法未治療）を対象とした並行群間比較試験において、リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」又はリュープリンSR注射用キット11.25mgを、リュープロレリン酢酸塩として11.25mg単回皮下投与（タモキシフェンクエン酸塩20mg/日を併用投与）した。投与4週後から12週後に血清中エストラジオール濃度が閉経期レベル（30pg/mL）以下となった被験者の割合は以下のとおりであった。投与群間の割合の差の95%信頼区間の下側信頼限界は、非劣性マージンとした-15%を上回った。

     投与4週後から12週後に血清中エストラジオール濃度が
     閉経期レベル（30pg/mL）以下となった被験者の割合

     	n	血清中エストラジオール濃度が 閉経期レベル（30pg/mL）以下と なった被験者の割合	割合の差 （両側95%信頼区間）
     リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」	73	93.2%（68/73 例）	-2.7% （-11.3,5.7）
     リュープリンSR注射用キット11.25mg	72	95.8%（69/72 例）

     副作用発現頻度は、リュープロレリン酢酸塩SR注射用キット11.25mg「NP」投与群で61.6%（45/73例）であった。主な副作用は、ほてり38.4%（28/73例）、倦怠感6.8%（5/73例）、注射部位疼痛6.8%（5/73例）であった¹⁶⁾。