医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 心拍出量の低下のある患者

   筋弛緩からの回復が遅延するおそれがある。

2. 9.1.2 浮腫性疾患の患者

   筋弛緩からの回復が遅延するおそれがある。

3. 9.1.3 アレルギー素因のある患者
4. 9.1.4 呼吸器疾患の既往歴のある患者

   気管支痙攣を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 血液凝固障害を伴う患者

   健康成人を対象とした海外試験において活性化部分トロンボプラスチン時間又はプロトロンビン時間の一過性の延長が認められている³⁾。

本剤は腎排泄されるため、排泄が遅延するおそれがある。

肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている⁴⁾。

国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない⁵⁾。

筋弛緩からの回復が遅延するおそれがある。外国の臨床試験において、高齢者で回復時間がわずかに遅延する傾向が認められた。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   潮紅、蕁麻疹、紅斑性皮疹、喘鳴、血圧低下、頻脈、舌腫脹、咽頭浮腫等を起こすことがある。

   注）外国人健康成人に本剤を非麻酔下で投与したとき、アナフィラキシーを含む過敏反応は16mg/kg投与群で14/148例（9.5%）、4mg/kg投与群で10/151例（6.6%）認められた。

2. 11.1.2 心室細動、心室頻拍、心停止、高度徐脈（いずれも頻度不明）

3. 11.1.3 冠動脈攣縮（頻度不明）
4. 11.1.4 気管支痙攣（0.3%未満）

他の薬剤と併用する場合には、別々の投与経路で使用するか、又は同一点滴回路を使用する場合は回路内を生理食塩水等の中性溶液を用いて洗浄するなど混合しないようにすること。なお、オンダンセトロン塩酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩及びラニチジン塩酸塩との混合において、配合変化が報告されている。

日本人健康成人にスガマデクスナトリウムを非麻酔下で単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータは表1のとおりであった^7),8)。

1. 16.3.1 血漿タンパク及び赤血球への結合

   スガマデクスは、ヒト血漿タンパク（薬物濃度：0～125μM）及び赤血球（薬物濃度：0～250μM）と結合しない^9),10)（in vitro）。

健康成人6例に¹⁴C-スガマデクスナトリウム4mg/kgを非麻酔下で単回静脈内投与したとき、血漿中放射能の99.9%が未変化体であった^8),11)（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴C-スガマデクスナトリウム4mg/kgを非麻酔下で単回静脈内投与したとき、投与放射能の約90%が投与24時間以内に尿中に排泄された^8),11)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満、透析患者を含む）又は腎機能正常患者（クレアチニンクリアランス80mL/min以上）に麻酔下でスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2mg/kg）を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータは表2のとおりであった^12),13)。別の試験において、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）又は腎機能正常患者（クレアチニンクリアランス80mL/min以上）に非麻酔下でスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして4mg/kg）を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータは表2のとおりであった¹⁴⁾（外国人データ）。

   表2　腎機能障害患者又は腎機能正常患者に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/kg）注2)	腎機能障害の程度	症例数	AUC0-∞ （μg・min/mL）	CL （mL/min）	Vss （mL）	t1/2 （min）
   2	腎機能正常患者	13	1,728 ［34.8］	95.2 ［22.1］	13,800 ［20.5］	139 ［44.4］
   	重度腎機能障害患者注3)	13	27,463 ［114］	5.53 ［108］	15,986 ［35.5］	2,139 ［121］
   4	腎機能正常患者	6	3,750	95.0 ［16.0］		148 ［13.5］
   	中等度腎機能障害患者	6	9,060	37.8 ［39.6］		344 ［29.8］
   	重度腎機能障害患者	6	20,340	16.0 ［26.8］		794 ［35.5］
   幾何平均値［幾何CV（%）］ 注2) スガマデクスとしての投与量 注3) 透析患者9例を含む

   臨床試験において、スガマデクスナトリウムの血漿中濃度はhigh-flux膜による平均6時間の透析により約70%減少した。low-flux膜ではスガマデクスナトリウムは除去されなかった¹⁵⁾。

1. 17.1.1 国内外第Ⅱ相試験

   各科領域手術患者（ASA分類Class 1～3）に、非盲検下でロクロニウム臭化物0.9mg/kg又はベクロニウム臭化物0.1mg/kgを静脈内投与した後、筋弛緩モニターにおける四連（TOF）刺激による2回目の収縮反応（T₂）の再出現時にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を、またポスト・テタニック・カウント（PTC）刺激による1～2回の単収縮反応（1-2PTC）の出現時にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして4.0mg/kg）を単回静脈内投与したとき、スガマデクスナトリウム投与開始からTOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間は表1のとおりであり、ロクロニウム臭化物投与後のスガマデクスナトリウムによる筋弛緩状態からの回復時間は、ベクロニウム臭化物投与後と比較して早い傾向が認められた^{16),17),18),19),20)}。

   表1　国内外第Ⅱ相試験成績

   スガマデクスナトリウム投与時の筋弛緩状態	筋弛緩剤の種類	スガマデクスナトリウム投与量注4)	人種	投与開始からTOF比（T4/T1の比） 0.9に回復するまでの時間（平均値±標準偏差、PPS）
   浅い筋弛緩 （T2再出現時）	ロクロニウム臭化物	2.0mg/kg	日本人	2.2±1.2分 （n=7）
   			白人	1.4±0.5分 （n=9）
   	ベクロニウム臭化物	2.0mg/kg	日本人	2.8±0.8分 （n=6）
   			白人	3.4±1.9分 （n=7）
   深い筋弛緩 （1-2PTC出現時）	ロクロニウム臭化物	4.0mg/kg	日本人	1.6±0.9分 （n=11）
   			白人	1.6±0.7分 （n=10）
   	ベクロニウム臭化物	4.0mg/kg	日本人	3.0±2.4分 （n=10）
   			白人	3.3±3.5分 （n=8）
   注4) スガマデクスとしての投与量

   浅い筋弛緩（T₂再出現時）にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を投与した群（日本人n=19）で報告された副作用は尿中アルブミン陽性、β2ミクログロブリン増加、血中ビリルビン増加（各n=1）だった。
   深い筋弛緩（1-2PTC出現時）にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして4.0mg/kg）を投与した群（日本人n=21）で報告された副作用は口渇（n=2）、味覚異常（n=1）だった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験
   1. (1) 各科領域手術患者（ASA分類Class 1～4）に、非盲検下でロクロニウム臭化物0.6mg/kg又はベクロニウム臭化物0.1mg/kgを静脈内投与した後、筋弛緩モニターにおける四連（TOF）刺激による2回目の収縮反応（T₂）の再出現時にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）又はネオスチグミンメチル硫酸塩50μg/kgを、またポスト・テタニック・カウント（PTC）刺激による1～2回の単収縮反応（1-2PTC）の出現時にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして4.0mg/kg）又はネオスチグミンメチル硫酸塩70μg/kgを単回静脈内投与したとき、スガマデクスナトリウム又はネオスチグミンメチル硫酸塩投与開始からTOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間は表2のとおりであり、スガマデクスナトリウムによる回復時間はネオスチグミンメチル硫酸塩と比較して有意に早かった（p＜0.0001、回復時間の対数変換値を用いて治療群及び施設を因子とした二元配置分散分析）^21),22),23)。

      表2　海外第Ⅲ相試験成績

      スガマデクスナトリウム投与時の筋弛緩状態	筋弛緩剤の種類	投与群	投与開始からTOF比（T4/T1の比） 0.9に回復するまでの時間（幾何平均値注5)、ITT）
      浅い筋弛緩 （T2再出現時）	ロクロニウム臭化物	スガマデクスナトリウム	1.5分（n=48）
      		ネオスチグミンメチル硫酸塩	18.5分（n=48）
      	ベクロニウム臭化物	スガマデクスナトリウム	2.8分（n=48）
      		ネオスチグミンメチル硫酸塩	16.8分（n=45）
      深い筋弛緩 （1-2PTC出現時）	ロクロニウム臭化物	スガマデクスナトリウム	2.9分（n=37）
      		ネオスチグミンメチル硫酸塩	50.4分（n=37）
      	ベクロニウム臭化物	スガマデクスナトリウム	4.5分（n=47）
      		ネオスチグミンメチル硫酸塩	66.2分（n=36）
      注5) 欠測値を補完した場合

      浅い筋弛緩（T₂再出現時）にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を投与した群（n=96）で報告された主な副作用は悪心、嘔吐、処置による高血圧（各n=4）だった。
      深い筋弛緩（1-2PTC出現時）にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして4.0mg/kg）を投与した群（n=83）で報告された主な副作用は悪心（n=5）だった。

   2. (2) 各科領域手術患者（ASA分類Class 1～2）に、非盲検下でロクロニウム臭化物1.2mg/kgを静脈内投与した3分後にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして16.0mg/kg）を静脈内投与したときのロクロニウム臭化物投与後からT₁が10%に回復するまでの時間（平均値±標準偏差）は4.4±0.7分（n=55）であり、スキサメトニウム塩化物水和物1.0mg/kgを静脈内投与後からT₁が10%に回復するまでの時間（平均値±標準偏差）7.1±1.6分（n=55）と比較して有意に早かった（p＜0.0001、治療群及び施設を因子とした二元配置分散分析）^24),25)。
      スガマデクスナトリウム（スガマデクスとして16.0mg/kg）を投与した群（n=56）で報告された主な副作用は処置合併症（n=4）だった。
3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（高齢者）

   各科領域手術を受ける高齢患者及び非高齢患者（ASA分類Class 1～3）に、非盲検下でロクロニウム臭化物0.6mg/kgを静脈内投与した後、筋弛緩モニターにおける四連（TOF）刺激によるT₂再出現時にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を単回静脈内投与したとき、スガマデクスナトリウム投与開始からTOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間（平均値±標準偏差）は、非高齢者群（18～64歳）で2.5±1.3分（n=48）、65～74歳群で2.9±1.6分（n=62）、75歳以上群で3.9±1.7分（n=40）であった^20),26),27)。
   スガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を投与した65～74歳群（n=62）で報告された副作用は頻脈、発熱、処置による低血圧、浮動性めまい、乏尿（各n=1）だった。スガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を投与した75歳以上群は副作用の報告がなかった。

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（腎機能障害患者）

   各科領域手術を受ける重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）又は腎機能正常患者（クレアチニンクリアランス80mL/min以上）に、非盲検下でロクロニウム臭化物0.6mg/kgを静脈内投与した後、筋弛緩モニターにおける四連（TOF）刺激によるT₂再出現時にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を、またポスト・テタニック・カウント（PTC）刺激による1～2回の単収縮反応（1-2PTC）の出現時にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして4.0mg/kg）を単回静脈内投与したとき、スガマデクスナトリウム投与開始からTOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間は表3のとおりであった^{28),29),30),31)}。

   表3　海外第Ⅲ相試験成績（腎機能障害患者）

   スガマデクスナトリウム投与時の筋弛緩状態	スガマデクスナトリウム投与量注6)	投与開始からTOF比（T4/T1の比） 0.9に回復するまでの時間
   浅い筋弛緩 （T2再出現時）	2.0mg/kg	腎機能正常患者 （ASA分類Class 1～2）	1.7±0.6分注7) （n=14、PP）
   		重度腎機能障害患者 （ASA分類Class 2～3）	2.0±0.7分注7) （n=15、PP）
   深い筋弛緩 （1-2PTC出現時）	4.0mg/kg	腎機能正常患者 （ASA分類Class 1～3）	1.9分注8) （n=32、ITT）
   		重度腎機能障害患者 （ASA分類Class 2～3）	3.4分注8) （n=35、ITT）
   注6) スガマデクスとしての投与量 注7) 平均値±標準偏差 注8) 幾何平均値、欠測値を補完した場合

   浅い筋弛緩（T₂再出現時）にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を投与した腎機能正常患者群（n=15）で報告された副作用は下痢、悪心、麻酔合併症、酸素飽和度低下（各n=1）だった。
   浅い筋弛緩（T₂再出現時）にスガマデクスナトリウム（スガマデクスとして2.0mg/kg）を投与した重度腎機能障害患者群（n=15）で報告された副作用は下痢、麻酔合併症、頭痛（各n=1）だった。

スガマデクスナトリウムは、γ-シクロデキストリンを修飾した選択的筋弛緩剤結合剤である。血漿中で筋弛緩剤のロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物と包接体を形成し、神経筋接合部のニコチン受容体と結合可能な筋弛緩剤の濃度を減少させる。この結果、ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物による筋弛緩作用が阻害される³²⁾。

スガマデクスナトリウムは、ステロイド系筋弛緩剤であるロクロニウム臭化物及びベクロニウム臭化物に対して非常に高い親和性を示した（結合定数はそれぞれ15.1及び8.8×10⁶M^-1）が、スキサメトニウム塩化物水和物に対する親和性は認められなかった³³⁾。

1. 18.3.1 ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物がスガマデクスナトリウムに包接されることにより、筋弛緩剤の作用が阻害され、筋弛緩状態からの回復が得られる。In vitro試験において、スガマデクスナトリウムは、ロクロニウム臭化物及びベクロニウム臭化物による筋弛緩を回復させた^34),35)。
2. 18.3.2 ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物の持続注入により、サル拇指内転筋のTOF反応の最初の反応T₁が90%抑制される筋弛緩状態に維持し、持続注入の停止後に自然回復させた場合と、460nmol/kgのスガマデクスナトリウムを投与した場合の、TOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間を比較した。TOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間は、ロクロニウム臭化物による筋弛緩に対して、自然回復で14.5±1.1分、スガマデクスナトリウム投与後1.9±0.5分（平均値±標準誤差、n=4）であった。また、ベクロニウム臭化物による筋弛緩に対して、自然回復で23.1±1.8分、スガマデクスナトリウム投与後4.4±0.6分（n=4）であった^36),37)。
3. 18.3.3 サルにED₉₀（単収縮高を90%抑制する用量）の5倍用量のロクロニウム臭化物（800nmol/kg）又はベクロニウム臭化物（70nmol/kg）を投与し、拇指内転筋に深い筋弛緩を引き起こした後、生理食塩水又は1,150nmol/kg（ロクロニウム臭化物の約1.4倍、ベクロニウム臭化物の約16.4倍の濃度）のスガマデクスナトリウムを投与した（n=4）。ロクロニウム臭化物による筋弛緩に対し、TOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間は、生理食塩水投与後28.2±3.4分（平均値±標準誤差）であったのに対し、スガマデクスナトリウム投与後7.9±1.8分と有意に短縮した。一方、ベクロニウム臭化物による筋弛緩に対し、TOF比（T₄/T₁の比）0.9に回復するまでの時間は、生理食塩水投与後49.0±4.7分であったのに対し、スガマデクスナトリウム投与後48.6±8.3分であった³⁸⁾。