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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 アルコールに過敏な患者

   本剤を投与する場合には問診により適切かどうか判断すること。本剤は溶剤として無水エタノールを含有するため，アルコールの中枢神経系への影響が強くあらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 間質性肺炎又は肺線維症のある患者

   症状を増悪させるおそれがある。

腎機能が低下しているので，副作用が強くあらわれるおそれがある。

代謝機能等が低下しているので，副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には，本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性には，本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験において，遺伝毒性が報告されている。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には，性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット，ウサギ）において催奇形作用，胚・胎児死亡が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意し，頻回に臨床検査（血液検査，肝機能検査，腎機能検査等）を行うなどして注意すること。一般に生理機能が低下していることが多く骨髄抑制等があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック（0.2%），アナフィラキシー（0.3%）

   呼吸困難，胸痛，低血圧，頻脈，徐脈，潮紅，血管浮腫，発汗等の異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 白血球減少等の骨髄抑制

   白血球減少（61.4%），好中球減少（55.5%），貧血［ヘモグロビン減少（30.7%），ヘマトクリット値減少（5.0%），赤血球減少（11.2%）等］，血小板減少（11.7%），汎血球減少等があらわれることがある。また，骨髄抑制の持続により，感染症［尿路感染（2.3%），上気道感染（4.8%），敗血症（0.9%），帯状疱疹（1.0%），肺炎（1.1%）等］の併発が報告されている。感染症，出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。A法では，白血球及び好中球減少の最低値までの期間（中央値）はそれぞれ投与開始後11日後，13日後にあらわれ，最低値発現日から白血球，好中球ともに7日間（中央値）で回復した。また，B法では，白血球及び好中球減少の最低値までの期間（中央値）はともに投与開始後22日後にあらわれ，最低値発現日から白血球，好中球はそれぞれ14日間（中央値），13日間（中央値）で回復した。

3. 11.1.3 末梢神経障害，麻痺

   しびれ等の末梢神経障害（43.8%），麻痺（0.1%），片麻痺（0.1%未満），不全麻痺（頻度不明）があらわれることがある。

4. 11.1.4 間質性肺炎（0.5%），肺線維症（頻度不明）

   発熱，咳嗽，呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には投与を中止し，副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 急性呼吸窮迫症候群（0.1%未満）

   急速に進行する呼吸困難，低酸素症，両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 心筋梗塞（0.1%未満），うっ血性心不全（0.1%未満），心伝導障害（頻度不明），肺塞栓（0.1%），血栓性静脈炎（0.4%），脳卒中（0.1%未満），肺水腫（0.1%未満）
7. 11.1.7 難聴（0.2%），耳鳴（0.5%）
8. 11.1.8 消化管壊死（頻度不明），消化管穿孔（0.1%未満），消化管出血（0.1%未満），消化管潰瘍（0.1%）
9. 11.1.9 重篤な腸炎

   出血性大腸炎（0.1%未満），偽膜性大腸炎（頻度不明），虚血性大腸炎（頻度不明）等があらわれることがあるので，激しい腹痛・下痢等があらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 腸管閉塞，腸管麻痺

    腸管閉塞（1.6%），腸管麻痺（0.1%）（食欲不振，悪心・嘔吐，著しい便秘，腹痛，腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物のうっ滞等）を来し，麻痺性イレウスに移行することがあるので，腸管閉塞，腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止し，腸管減圧法等の適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 肝機能障害（4.0%），黄疸（0.1%未満）
12. 11.1.12 膵炎（0.1%未満）

    血清アミラーゼ値等に異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 急性腎障害（0.2%）

    BUN，血清クレアチニン，クレアチニン・クリアランス値等に異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

14. 11.1.14 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明），皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
15. 11.1.15 播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.1%）

    血小板数，血清FDP値，血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

16. 11.1.16 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

    異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置（生理食塩液，高尿酸血症治療剤等の投与，透析等）を行うとともに，症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

17. 11.1.17 白質脳症（可逆性後白質脳症症候群を含む）（頻度不明）

    歩行時のふらつき，痙攣，頭痛，視覚障害，高血圧，意識障害等が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤は5%ブドウ糖注射液及び生理食塩液を除く他の薬剤とは混注しないこと。
2. 14.1.2 本剤は細胞毒性を有するため，調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は，直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
3. 14.1.3 調製時に，注射針に塗布されているシリコーン油により不溶物を生じることがある。調製後に薬液中に不溶物がないか目視で確認すること。不溶物が認められた場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 静脈内投与に際し，薬液が血管外に漏れると，注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので，薬液が血管外に漏れないように投与すること。また，以前に同反応を発現した注射部位とは異なる部位に本剤を再投与した場合，以前の注射部位に同反応を再発するといった，いわゆる「Recall現象」が認められたとの報告がある。
2. 14.2.2 本剤は，輸液に混和後，できるだけ速やかに投与すること。
3. 14.2.3 本剤投与時，A法では500mLの5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液に混和し，3時間かけて点滴静注すること。B法，C法及びE法では250mLの5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液に混和し，1時間かけて点滴静注すること。D法では12時間毎の2回に分けて調製及び投与すること。本剤投与量の半量を250mLの5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液に混和し，12時間かけて点滴静注する。これを1回分として，2回連続して投与する。
4. 14.2.4 本剤の希釈液は，過飽和状態にあるためパクリタキセルが結晶として析出する可能性があるので，本剤投与時には，0.22ミクロン以下のメンブランフィルターを用いたインラインフィルターを通して投与すること。
5. 14.2.5 点滴用セット等で本剤の溶解液が接触する部分に，可塑剤としてDEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate：フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕を含有しているものの使用を避けること。
6. 14.2.6 輸液ポンプを使用して本剤を投与する場合は，チューブ内にろ過網（面積の小さなフィルター）が組み込まれた輸液セットを使用すると，まれにポンプの物理的刺激により析出するパクリタキセルの結晶がろ過網を詰まらせ，ポンプの停止が起こることがあるので，ろ過網が組み込まれた輸液セットは使用しないこと。
7. 14.2.7 本剤は非水性注射液であり，輸液で希釈された薬液は表面張力が低下し，1滴の大きさが生理食塩液などに比べ小さくなるため，輸液セットあるいは輸液ポンプを用いる場合は以下の点に十分注意すること。
   • 自然落下方式で投与する場合，輸液セットに表示されている滴数で投与速度を設定すると，目標に比べ投与速度が低下するので，滴数を増加させて設定する等の調整が必要である。
   • 滴下制御型輸液ポンプを用いる場合は，流量を増加させて設定する等の調整が必要である。

1. 15.1.1 使用成績調査において，重篤な間質性肺炎等の肺障害の発現率は，休薬期間が承認用法の3週間以上の症例では0.27%（5例/1,862例）であったが，3週間より短かった症例では1.41%（12例/852例）であった。
2. 15.1.2 放射線療法に関連した照射部位の皮膚異常を発現した既往のある患者に本剤を投与した場合，同部位に同様の皮膚異常を再発するといった，いわゆる「Radiation recall現象」が認められたとの報告がある。
3. 15.1.3 本剤と他の抗悪性腫瘍剤や放射線療法を併用した患者で，急性白血病，骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   各種悪性腫瘍患者にパクリタキセル105～270mg/m²を3時間かけて点滴静注したときの血漿中濃度は2相性の消失を示し、半減期は9.9～16.0時間であった。AUC及びC_maxは用量依存的な増加傾向を示した。血中動態は非線形性を示し、AUC及びC_maxは投与量の増加に比例する以上の増加傾向を示した⁸⁾。
   （注）本剤の承認されたA法の用量は210mg/m²である。

2. 16.1.2 反復投与

   固形癌患者にパクリタキセル80～120mg/m²を1時間かけて点滴静注したとき、半減期は8.5～11.6時間であった。AUC及びC_maxは用量依存的な増加傾向を示した。血中動態は非線形性を示し、AUC及びC_maxは投与量の増加に比例する以上の増加傾向を示した。また、6週間投与においても蓄積はなく、薬物動態に変化はみられなかった^8),9) 。
   （注）本剤のB法の承認は、乳癌に100mg/m²の用量である。

   血漿中濃度パラメータ（100mg/m²投与時の平均値）

   	Cmax	AUC	t1/2	CLT	VSS
   1週目投与時	5.9μg/mL	8.1μg・h/mL	8.5h	211.5mL/min/m2	50.0L/m2
   6週目投与時	5.9μg/mL	8.5μg・h/mL	12.0h	208.1mL/min/m2	71.0L/m2
   （n=6）

ラットに¹⁴C標識体を単回静注した後の組織内放射能濃度は、脳、中枢神経系を除く各臓器・組織に速やかに移行し、特に、肝臓、消化管、胸腺、腎臓、唾液腺、膵臓、肺、脾臓で高値を示した。投与後120時間後においても胸腺では比較的高濃度の放射能が検出された。ヒト血清を用いてin vitroで蛋白結合率を測定した結果、0.5～10.0μMの濃度範囲で84.2～88.8%であった^10),11) 。

動物（ラット）においてパクリタキセルは主として肝臓で代謝され胆汁中へ排泄された。ヒトにおける主代謝物はタキサン環6位の水酸化及び3'位フェニル基の水酸化体で、これらの代謝にはP450-CYP2C8、CYP3A4等の分子種が関与していることが知られている^12),13),14)。

各種悪性腫瘍患者にパクリタキセル105～270mg/m²を3時間かけて点滴静注したときの未変化体の尿中排泄率は、投与後75時間までで投与量の15%未満であった⁸⁾ 。
（注）本剤の承認されたA法の用量は210mg/m²である。

1. 17.1.1 国内臨床試験
   1. (1) A法
      • 日本国内におけるパクリタキセル単独3時間点滴静注のA法による第Ⅱ相試験は、卵巣癌患者66例、非小細胞肺癌患者122例、乳癌患者65例、胃癌患者108例、子宮体癌23例を対象として実施された。適格例に対する奏効率は、卵巣癌26.6%（17/64）、非小細胞肺癌35.0%（42/120）、乳癌33.9%（21/62）、胃癌23.4%（25/107）、子宮体癌30.4%（7/23）であった^{15),16),17),18),19),20)}。
        また、臨床試験における間質性肺炎の発現率は、1.6%（6例/373例）であった²¹⁾。
   2. (2) B法
      • パクリタキセル単独1時間点滴静注のB法による第Ⅱ相試験は、乳癌患者69例を対象として実施された。有効性評価対象例に対する奏効率は、乳癌44.9%（31/69）であった²¹⁾。
        安全性評価対象181例（承認外の「効能・効果」に対する臨床試験の112例を含む）における間質性肺炎の発現率は、2.2%（4例/181例）であった。
2. 17.1.2 海外臨床試験

   海外におけるパクリタキセル単独3時間点滴静注の3週間隔投与（用量175mg/m²又は135mg/m^2注））による第Ⅱ相試験は、卵巣癌患者195例、乳癌患者471例を対象として実施された。全症例に対する奏効率は、卵巣癌14.9%（29/195）、乳癌24.6%（116/471）であった^22),23)。
   注）本剤の承認されたA法の用量は210mg/m²である。

微小管蛋白重合を促進することにより微小管の安定化・過剰形成を引き起こし、紡錘体の機能を障害することにより細胞分裂を阻害して抗腫瘍活性を発揮する。
また、パクリタキセル処理培養癌細胞（HeLa細胞）を用いて染色体の動態を検討したところ、経時的にG2＋M期細胞の増加とG1期細胞の減少が認められ、薬剤添加18及び27時間後にはほとんどの細胞がG2＋M期であり、4倍体の染色体を示した。この結果より、パクリタキセルは細胞周期をG2＋M期でブロックすると考えられた^{24),25),26),27),28)}。

マウス可移植性ヒト卵巣癌（A2780）、非小細胞肺癌（LX-1、L2987、H2981）、乳癌（MCF-7、MX-1）、胃癌（MKN-1、MKN-45、MKN-74、St-4）、子宮体癌（EC-1-JCK）に対し、腫瘍退縮効果あるいは腫瘍増殖抑制効果が認められている。
in vitroの試験で、シスプラチン（CDDP）感受性ヒト卵巣癌培養細胞KF1とそのCDDP耐性株KFrbに対し、腫瘍増殖抑制効果が認められている^{29),30),31),32),33),34),35)}。