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• 〈製剤共通〉
  1. 9.1.1 カルバペネム系、ペニシリン系又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

     ,

  2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、じん麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
  3. 9.1.3 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

     ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

  4. 9.1.4 てんかんの既往歴あるいは中枢神経障害を有する患者

     痙攣、意識障害等の中枢神経症状が起こりやすい。

• 〈バッグ〉（生理食塩液に関する注意）
  1. 9.1.5 心臓、循環器系機能障害のある患者

     循環血液量を増すことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。

• 〈製剤共通〉

  痙攣、意識障害等の中枢神経症状が起こりやすい。,,

• 〈バッグ〉（生理食塩液に関する注意）

  水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 高度の肝機能障害のある患者

   肝機能障害が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている²⁾。

低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。国内の小児臨床試験では、軽度のAST、ALT上昇が多く報告されている。

次の点に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 生理機能が低下していることが多く副作用が発現しやすい。
• ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも0.1%未満）

   呼吸困難、不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗、全身潮紅、血管浮腫、じん麻疹等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 急性腎障害等の重篤な腎機能障害（0.1%未満）

3. 11.1.3 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～5%未満）、黄疸（0.1%未満）

   ,

4. 11.1.4 偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（0.1%未満）

   腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 間質性肺炎、PIE症候群（いずれも0.1%未満）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 痙攣、意識障害等の中枢神経症状（0.1%未満）

   ,

7. 11.1.7 **中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）（0.1%未満）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

8. 11.1.8 汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血（いずれも頻度不明）、白血球減少、血小板減少（いずれも0.1%未満）

9. 11.1.9 血栓性静脈炎（頻度不明）

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 本剤溶解時、溶液は無色から微黄色澄明を呈するが、色の濃淡は本剤の効力には影響しない。
  2. 14.1.2 溶解後は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも、日局生理食塩液に溶解した場合、室温保存では6時間以内に、5℃保存では24時間以内に使用すること。
• 〈バイアル〉
  1. 14.1.3 通常0.25g～2.0g（力価）当たり100mL以上の日局生理食塩液等に溶解する。ただし、注射用水は等張にならないので使用しないこと。
  2. 14.1.4 主な輸液との配合変化

     0.5gバイアル製剤を、25±2℃で主な輸液に溶解したとき、本剤の残存力価が90%以上を示した時間は下表のとおりである。

     輸　　　液		残存力価90%以上を示した時間 （hr）
     名　称	容量 （mL）
     生理食塩液	10 100	6 24
     5%ブドウ糖注射液	10 100	3 6
     キリット注5%	500	6
     果糖注射液5%	500	6
     アクチット輸液	200	6
     10%EL-3号輸液	500	6
     KN3号輸液	200 500	3 6
     ソリタ-T3号輸液	200 500	3 6
     ソリタ-T3号G輸液	200・500	3
     フィジオゾール3号輸液	500	6
     フルクトラクト注	200・500	6
     ヴィーンD輸液	500	24
     ハルトマン輸液「NP」	500	6
     ポタコールR輸液	500	6
     ラクテック注	250・500	6
     ラクテックG輸液	500	3

• 〈バッグ〉
  1. 14.1.5 *カバーシートをはがし、溶解液（生理食塩液）部分を手で押して隔壁を開通させ、薬剤部分と溶解液部分を交互に押して薬剤を完全に溶解する。（詳しい溶解操作方法については、バッグ製品の外袋及びカバーシートに記載の「溶解操作方法」を参照）

• 〈バッグ〉
  1. 14.2.1 *分割投与しないこと。
  2. 14.2.2 *輸液セットの針はゴム栓の穿刺位置にまっすぐに刺すこと。斜めに刺すと針がプラスチックバッグの首部を傷つけて液漏れを起こすことがある。
  3. 14.2.3 容器の液目盛りはおよその目安として使用すること。

1. 15.1.1 化膿性髄膜炎の患者では、疾患の自然経過によるもののほか、薬物が中枢に移行しやすくなることから、痙攣等の中枢神経症状が起きやすいことが知られている。

1. 15.2.1 動物の腎毒性試験において、ラットの14日間静脈内投与試験では、500mg/kg及び1000mg/kgともに腎毒性を示唆する所見は認められなかった。カニクイザルの7日間静脈内投与試験では、180mg/kg及び500mg/kgで投与初期に一過性の尿中酵素活性値（ALP、γ-GTP、NAG）の増加が認められ、また500mg/kgでは尿細管障害像が認められた。
2. 15.2.2 ラットの3ヵ月静脈内亜急性毒性試験において、AST活性の上昇が雌の120mg/kg以上の投与で認められた。また、6ヵ月慢性毒性試験ではAST及びALT上昇が雌の240mg/kg以上の投与で認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に30分点滴静注した場合の薬物動態パラメータは次表のとおりであり、血漿中濃度は投与量に依存して推移した^3),4)。

   健康成人における薬物動態パラメータ

   投与量 （例数）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hr）	AUC （μg・hr/mL）	CLt※1） （L/hr）	CLr※2） （L/hr）
   0.25g（6例）3)	15.8	0.98	16.3	16.27	9.60
   0.5g（6例）3)	26.9	1.03	33.9	14.88	9.44
   1g（6例）3)	53.1	1.02	58.0	17.46	10.50
   2g（6例）4)	131	0.92	170	12.01	測定せず
   ※1）血漿クリアランス　※2）腎クリアランス

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人において反復投与時の体内動態は単回投与時とほとんど同等であり、蓄積性は認められなかった^3),4),5)。

喀痰⁶⁾、肺組織⁷⁾、胆汁⁸⁾、胆のう⁸⁾、腹腔内滲出液⁹⁾、髄液^10),11)等に良好な移行を示した。

主として腎より排泄され、健康成人及び小児一般感染症患者に30分点滴静注後8時間までの尿中排泄率は、健康成人では投与量にかかわらず60～65%^3),12)であり、小児一般感染症患者では平均61%¹⁰⁾であった。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害のある患者に0.5gを30分点滴静注した場合の薬物動態パラメータは次表のとおりであり、腎機能の低下に伴い尿中への排泄速度が低下した¹³⁾。また、海外においても同様の結果が得られている^14),15),16)。従って、メロペネム点滴静注用を腎機能障害のある患者に投与する場合には、投与量、投与間隔の適切な調節が必要である。,

   腎機能障害のある患者における薬物動態パラメータ¹³⁾

   Ccr※1） （mL/min）	T1/2 （hr）	AUC （μg・hr/mL）	CLt※2） （L/hr）	CLr※3） （L/hr）
   ≧50 （4例）	1.54	36.6	14.64	7.61
   30～50（4例）	3.36	74.6	7.67	2.78
   ≦30 （5例）	5.00	186.8	2.99	0.92
   ※1）クレアチニンクリアランス　※2）血漿クリアランス　※3）腎クリアランス

   健康成人及び腎機能障害のある患者における薬物動態パラメータ（外国人データ）¹⁶⁾

   Ccr※1） （mL/min）	T1/2 （hr）	AUC （μg・hr/mL）	CLt※2） （L/hr）	CLr※3） （L/hr）
   ＞80 （ 6例）	1.05	36	15.30	11.58
   30～80（10例）	1.93	88	6.50	4.37
   2～30（10例）	5.22	179	3.39	1.24
   ＜2 （ 6例）	9.73	360	1.52	測定せず
   ※1）クレアチニンクリアランス　※2）血漿クリアランス　※3）腎クリアランス

2. 16.6.2 小児

   小児一般感染症患者に30分点滴静注した場合の血漿中濃度を用いて、ポピュレーションPK解析により得られたモデルは次表のとおりであった^17),18)。

   小児一般感染症患者におけるポピュレーションPKモデル

   パラメータ	推定値±標準誤差	CV%
   クリアランス （L/hr/kg）	0.428 ±0.0151	―
   中心コンパートメントの分布容積 （L/kg）	0.287 ±0.0181	―
   コンパートメント間クリアランス （L/hr/kg）	0.0452±0.0203	―
   末梢コンパートメントの分布容積 （L/kg）	0.0537±0.0127	―
   クリアランスの個体間変動	0.0229±0.00812	15.2
   個体内変動	0.0975±0.0214	32.0

   また、上記のモデルを用いて推定した、小児一般感染症患者の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。

   ポピュレーションPKモデルから推定した、小児一般感染症患者の薬物動態パラメータ（投与条件:30分点滴静注）

   投与量（例数）	薬物動態パラメータ
   	Cmax （μg/mL）	T1/2β （hr）	AUC0－∞ （μg・hr/mL）
   10mg/kg（ 6例）	23.34±0.96	0.97±0.03	21.91± 2.42
   20mg/kg（36例）	47.65±1.70	0.99±0.04	46.83± 6.04
   40mg/kg（ 8例）	97.33±5.22	1.01±0.04	101.55±14.29
   平均値±標準偏差

• 〈一般感染症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験（成人）

     二重盲検比較試験を含む臨床試験のうち承認適応症例を対象とした臨床試験成績の概要は次表のとおりであり、その総有効率は、82.6%（1589/1924例）であった¹⁹⁾。

     疾患別臨床効果

     疾患名		有効率（有効以上）
     		例数 （%）
     敗血症		80/125 （64.0）
     浅在性化膿性疾患	深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎 肛門周囲膿瘍	44/45 （97.8） 13/13 （100）
     外科・整形外科領域感染症	骨髄炎 関節炎 外傷・熱傷及び手術創等の二次感染	25/33 （75.8） 13/16 （81.3） 53/64 （82.8）
     呼吸器感染症	扁桃炎（扁桃周囲膿瘍を含む） 慢性呼吸器病変の二次感染 肺炎 肺膿瘍 膿胸	66/71 （93.0） 171/209 （81.8） 415/474 （87.6） 17/20 （85.0） 5/8 （62.5）
     尿路感染症	腎盂腎炎 複雑性膀胱炎	133/172 （77.3） 239/303 （78.9）
     肝・胆道感染症	胆嚢炎 胆管炎 肝膿瘍	19/20 （95.0） 34/38 （89.5） 5/9 （55.6）
     腹膜炎		79/102 （77.5）
     婦人科領域感染症	子宮付属器炎 子宮内感染 子宮旁結合織炎	20/21 （95.2） 44/44 （100） 10/12 （83.3）
     眼科領域感染症	眼内炎（全眼球炎を含む）	2/3 （66.7）
     耳鼻科領域感染症	中耳炎 副鼻腔炎	36/46 （78.3） 27/29 （93.1）
     歯科・口腔外科領域感染症	顎炎 顎骨周辺の蜂巣炎	25/25 （100） 14/22 （63.6）
     合計		1589/1924（82.6）

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（成人）

     化膿性髄膜炎患者（成人5例）を対象としてメロペネム点滴静注用1回2gを1日3回原則14日以内（最長28日）点滴静脈内投与した臨床試験成績の概要は次表のとおりであった。また、細菌学的効果は、投与終了時及び投与終了8日目のいずれも「消失」であった¹¹⁾。

     化膿性髄膜炎の臨床効果

     	有効例数※
     	投与終了時	投与終了8日目
     臨床効果	5/5	5/5
     ※投与開始時から化膿性髄膜炎に伴う症状や所見の改善が認められ、髄液糖濃度（又は髄液糖/血糖比）の上昇及び髄液細胞数の減少が認められた場合を「有効」と判定した。投与終了後から投与終了8日目までの間に他の抗菌薬を使用した場合も評価対象とした。 5例中3例はバンコマイシンが併用され、5例中5例は副腎皮質ステロイドが併用された。

     副作用は5例中5例に認められ、主な副作用は肝機能異常（4/5例）であった。

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（小児）

     小児患者を対象としてメロペネム点滴静注用1回10、20、又は40mg/kgを1日3回原則14日以内（最長28日）点滴静脈内投与した臨床試験成績の概要は次表のとおりであり、その総有効率は、95.9%（47/49例）であった^10),20),21)。

     疾患別臨床効果

     疾患名		有効率（有効以上）
     		例数 （%）
     敗血症 敗血症（疑い）		2/2 （―） 4/4 （―）
     浅在性化膿性疾患	深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎	4/5 （―）
     呼吸器感染症	肺炎 肺膿瘍	25/25（100） 0/1 （―）
     尿路感染症	腎盂腎炎	3/3 （―）
     化膿性髄膜炎		5/5 （―）
     耳鼻科領域感染症	中耳炎	3/3 （―）
     歯科・口腔外科領域感染症	顎炎	1/1 （―）
     合計		47/49（95.9）

     副作用発現頻度は23.1%（12/52例）、臨床検査値異常変動は30.8%（16/52例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）はAST上昇17.6%（9/51例）、ALT上昇27.5%（14/51例）、血小板増加5.9%（3/51例）であった。

  4. 17.1.4 海外臨床試験（小児）

     臨床試験成績の概要は次表のとおりであり、その総有効率は、98.6%（290/294例）であった。また、化膿性髄膜炎については別試験で投与終了時の生存率で評価されており、97.3%（109/112例）であった²¹⁾。

     疾患別臨床効果

     疾患名		有効率（有効以上）
     		例数 （%）
     敗血症（疑い）		37/37 （100）
     浅在性化膿性疾患	深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎	37/38 （97.4）
     外科・整形外科領域感染症	外傷・熱傷及び手術創等の二次感染	2/2 （―）
     呼吸器感染症	肺炎 肺膿瘍	95/96 （99.0） 1/1 （―）
     尿路感染症	腎盂腎炎	71/72 （98.6）
     腹腔内感染症	腹膜炎	6/6 （100）
     化膿性髄膜炎		41/42 （97.6）
     合計		290/294（98.6）

• 〈発熱性好中球減少症〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（成人及び小児）

     発熱性好中球減少症患者を対象として、成人にはメロペネム点滴静注用1回1g（101例）、小児にはメロペネム点滴静注用1回40mg/kg（5例）又は1回1g（1例）を1日3回7日間（最長14日間）点滴静脈内投与した臨床試験成績の概要は次表のとおりであった²²⁾。

     解熱効果

     	有効率※
     	投与4日目	投与7日目
     	例数 （%）	例数 （%）
     成人	40/100（40.0）	42/100（42.0）
     小児	4/6　 （―）	3/6　 （―）
     ※1日の最高体温が37.5℃未満に解熱し、かつ投与開始前から0.5℃以上解熱した場合を「有効」と判定した。

     成人の副作用発現頻度は45.5%（46/101例）であり、主な副作用（発現頻度が5%以上）は肝機能異常8.9%（9例）、ALT増加7.9%（8例）、AST増加5.0%（5例）であった。小児では副作用が6例中4例に認められ、主な副作用は下痢（3/6例）であった。

ペニシリン結合蛋白（PBPs）に高い親和性を示し、細菌の細胞壁合成（細胞壁ペプチドグリカンの架橋形成）を阻害する^23),24)。

グラム陽性菌、グラム陰性菌及び嫌気性菌に対して幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を示し、その作用は殺菌的である。特に、グラム陰性菌に対する抗菌力が強く、緑膿菌を含むブドウ糖非発酵性グラム陰性菌に対しても優れた抗菌活性を示す。種々のグラム陽性・陰性菌により産生されるβ-ラクタマーゼに対しても安定である。また、従来のカルバペネム系抗生物質とは異なり、ヒトの腎デヒドロペプチダーゼ-Iに安定である^{23),25),26),27),28),29),30),31),32),33),34)}。