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• 〈製剤共通〉
  1. 9.1.1 セフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤及びペニシリン系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

     十分な問診を行うこと。ショックがあらわれるおそれがある。,

  2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー反応を起こしやすい体質を有する患者

     十分な問診を行うこと。アレルギー素因を有する患者は過敏症を起こしやすい。,

  3. 9.1.3 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

     観察を十分に行うこと。食事摂取によりビタミンKを補給できない患者では、ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

  4. 9.1.4 出血素因のある患者

     出血傾向を助長するおそれがある。

• 〈バッグ〉
  1. 9.1.5 心臓、循環器系機能障害のある患者

     生理食塩液に関する注意として、水分やナトリウム貯留が生じやすく、浮腫等の症状を悪化させるおそれがある。

• 〈製剤共通〉
  1. 9.2.1 腎機能障害患者（血液透析患者を含む）では、血漿半減期の遅延及びAUCの増加が認められ、血中濃度が増大するので、腎機能障害の程度に応じて、投与量の減量又は投与間隔をあけて投与すること。,
• 〈バッグ〉
  1. 9.2.2 生理食塩液に関する注意として、高ナトリウム血症等の電解質異常を起こすおそれがある。,

血中濃度が持続するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 乳・幼児（2歳未満）については下痢、軟便が発現しやすいので慎重に投与すること。小児感染症試験での下痢・軟便の副作用発現率は2歳未満で57.7%（15例/26例）、2歳以上6歳未満で40.6%（13例/32例）であった。

次の点に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 一般に、生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすい。
• ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   呼吸困難、喘息様発作、そう痒等をおこすことがある。,

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（2.7%）、黄疸（頻度不明）

   劇症肝炎等の重篤な肝炎、AST、ALTの上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 急性腎障害（0.4%）、間質性腎炎（頻度不明）

   急性腎障害、間質性腎炎等の重篤な腎障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 汎血球減少症、無顆粒球症（いずれも頻度不明）、血小板減少症（0.4%）、溶血性貧血（頻度不明）

   初期症状として、発熱、咽頭痛、皮下・粘膜出血、貧血、黄疸等があらわれることがある。

6. 11.1.6 偽膜性大腸炎（頻度不明）

   偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 間質性肺炎（0.5%）、PIE症候群（頻度不明）

   初期症状として、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 横紋筋融解症（0.2%）

   急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること¹⁾。

10. 11.1.10 低カリウム血症（4.0%）

    倦怠感、脱力感、不整脈、痙攣等を伴う低カリウム血症があらわれることがある。

11. 11.1.11 血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）（頻度不明）

    発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、LDH上昇、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 配合変化
   1. (1) 下記製剤と配合すると、不溶物が析出することがあるので、配合しないこと。
      ジェムザール注射用1g、サンラビン点滴静注用250mg、フェジン静注40mg
   2. (2) 下記製剤と配合すると、3時間後に著しい力価の低下を起こすことがあるので、配合しないこと。
      アミゼットB輸液、キドミン輸液、フトラフール注400mg、5-FU注250mg、ネオフィリン注250mg
   3. (3) 下記製剤と配合すると、3時間後に著しい力価の低下を起こすことがあるので、これらの薬剤との直接の混合を避け、側管又はピギーバック方式により投与すること。
      アミノレバン点滴静注、モリアミンS注、モリプロンF輸液、ネオアミユー輸液
   4. (4) 下記製剤と配合すると、3時間後に色調変化が認められることがあるので、配合後は速やかに使用すること。
      パンスポリン静注用1g、ロセフィン静注用1g
2. 14.1.2 本剤の注射液調製時にショックを伴う接触蕁麻疹等の過敏症状を起こすことがあるので、本剤を調製する際には手袋を使用するなど、直接の接触を極力避けること。
3. 14.1.3 調製方法
   • 〈バイアル〉
     投与経路共通
     1. (1) 本剤2.25gバイアルにおいて、1バイアルを生理食塩液及び5%ブドウ糖注射液10mLに溶解した時の溶解後の液量は、いずれも11.7mL（192mg（力価）/mL）となる。また、本剤4.5gバイアルにおいて、1バイアルを生理食塩液及び5%ブドウ糖注射液20mLに溶解した時の溶解後の液量は、それぞれ23.3及び23.4mL（193及び192mg（力価）/mL）となる。
   • 点滴静注
     1. (2) 補液に溶解して注射すること。
     2. (3) 注射用水を使用しないこと（溶液が等張にならないため）
   • 静脈内投与
     1. (4) 注射用水、生理食塩液又はブドウ糖注射液に溶解し、緩徐に注射すること。
   • 〈バッグ〉
     1. (5) 用時、下室の日局生理食塩液に溶解し、点滴静注すること。
     2. (6) 溶解操作方法

        使用にあたっては、薬剤部分のカバーシートをはがし、溶解液（生理食塩液）部分を手で押して隔壁を開通させ、薬剤部分と溶解液部分を交互に押して薬剤を完全に溶解する。
        （詳しい溶解操作方法については、バッグ製品の外袋及びカバーシートに記載の「溶解操作方法」を参照）

     3. (7) 本剤の使用にあたっては、完全に溶解したことを確認すること。
     4. (8) 残液は決して使用しないこと。
   • 〈製剤共通〉
     1. (9) 溶解後は速やかに使用すること。

• 〈製剤共通〉
  1. 14.2.1 アミノグリコシド系抗生物質（トブラマイシン等）の混注により、アミノグリコシド系抗生物質の活性低下をきたすので、本剤と併用する場合にはそれぞれ別経路で投与すること。
• 〈バイアル〉
  静脈内投与
  1. 14.2.2 注射部位、注射方法等に十分注意し、注射速度はできるかぎり緩徐にし、必要に応じて輸液等で希釈して注射すること。静脈内注射により、血管痛、血栓又は静脈炎を起こすことがある。,
• 〈バッグ〉
  1. 14.2.3 投与に際しては点滴部位、点滴方法等に十分注意し、点滴速度はできるかぎり緩徐にすること。静脈内注射により、血管痛、血栓又は静脈炎を起こすことがある。,
  2. 14.2.4 ゴム栓への針刺は、ゴム栓面にまっすぐに行うこと。斜めに刺すと、ゴム片が薬液中に混入したり、排出口の側壁を傷つけて液漏れを起こすおそれがある。
  3. 14.2.5 通気針は不要である。
  4. 14.2.6 連結管（U字管）による連続投与は行わないこと。
  5. 14.2.7 容器の液目盛はおよその目安として使用すること。

1. 15.1.1 外国において嚢胞性線維症の患者でピペラシリンの過敏症状の発現頻度が高いとの報告がある。
2. 15.1.2 併用により、ベクロニウムの筋弛緩作用を延長させるとの報告がある。

1. 15.2.1 幼若イヌを用いた反復投与毒性試験（生後2～4日のイヌに720mg/kg/日を5週間、あるいは生後52～64日のイヌに4,500mg/kg/日を7週間）で、散在性の腎嚢胞が認められたとの報告がある。
2. 15.2.2 ラットに大量の薬剤を急速に静脈内注射した場合、注射速度に起因したと考えられる死亡例が報告されている。,
3. 15.2.3 ウサギを用いた局所刺激性試験（筋肉・血管）において、注射局所に刺激性が認められた。,

1. 16.1.1 成人
   1. (1) 単回投与

      健康成人にタゾバクタム・ピペラシリン（2.25g、4.5g及び6.75g）^注6)を、30分点滴静注したときの血漿中濃度の推移及び薬物動態パラメータは図1のとおりであり、タゾバクタム（TAZ）、ピペラシリン（PIPC）の血漿中濃度は用量の増加に伴い上昇した^2),3)。

      

      投与量	TAZ
      	AUC0～∞ （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （hr）	Vss （L）	CLT （mL/min）
      2.25ga	17.5±2.0	16.1±0.7	0.698±0.091	12.9±1.1	241±34
      4.5gb	47.4±9.5	36.3±6.5	0.814±0.106	12.0±1.4	182±34
      6.75ga	83.4±12.1	58.2±9.2	0.876±0.118	11.4±2.0	153±22
      投与量	PIPC
      	AUC0～∞ （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （hr）	Vss （L）	CLT （mL/min）
      2.25ga	125±19	122±9	0.820±0.110	13.9±1.2	272±44
      4.5gb	366±68	286±43	0.868±0.080	12.0±1.6	188±36
      6.75ga	557±108	380±43	0.893±0.124	12.8±2.1	186±37
      （a:n=7、b:n=8、平均±標準偏差）

      図1 健康成人における30分間点滴静注時の血漿中濃度

   2. (2) 反復投与

      健康成人にタゾバクタム・ピペラシリン4.5g、30分点滴静注反復投与時の薬物動態は反復投与により変化せず、蓄積性はみられなかった²⁾。

2. 16.1.2 小児
   1. (1) 反復投与
      • 〈一般感染症〉

        小児細菌感染症患者にタゾバクタム・ピペラシリン112.5mg/kgを、30分かけて1日2回又は3回反復点滴静注した時の血漿中濃度の推移は、国内の臨床第Ⅰ相試験で健康成人にタゾバクタム・ピペラシリンを4.5g、30分点滴静注した時の平均血漿中薬物濃度推移と類似していた。なお、年齢区分別薬物動態パラメータを検討した結果、TAZ、PIPCともに2歳未満の患者のAUC_0～∞は他の年齢区分より高かった。C_max、半減期（t_1/2）は各年齢区分で類似していた^4),5)。

      • 〈発熱性好中球減少症〉

        小児発熱性好中球減少症患者にタゾバクタム・ピペラシリン90mg/kgを、30分以上かけて1日4回反復点滴静注した時の血漿中濃度は、小児細菌感染症患者と顕著な違いは認められなかった。また、小児発熱性好中球減少症患者と小児細菌感染症患者のt_1/2、全身クリアランス（CL_T）及び分布容積（V_d）には顕著な違いは認められなかった^6),7)。

        患者	年齢区分 ［例数］	年齢 ［体重（kg）］	薬剤	AUC0～∞ （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （hr）	CLT （L/hr/kg）	Vd （L/kg）
        小児発熱性好中球減少症患者c（90mg/kg）	1～13歳 ［n=9］	6±4歳 ［18.8］	TAZ	34.3±20.2	21.8±16.2	0.8±0.4	0.39±0.23	0.53±0.52
        			PIPC	265.3±136.4	175.3±113.6	0.8±0.3	0.39±0.23	0.49±0.48
        小児細菌感染症患者d（112.5mg/kg）	＜9ヶ月 ［n=7］	7.3±0.5ヶ月 ［8.0±1.0］	TAZ	57.9±10.1	27.2±0.8	1.3±0.2	0.22±0.04	0.40±0.01
        			PIPC	480.1±87.9	227.5±6.7	1.3±0.2	0.21±0.04	0.38±0.01
        	9ヶ月～＜2歳 ［n=19］	14.6±4.0ヶ月 ［9.5±1.3］	TAZ	48.0±10.8	26.8±0.9	1.1±0.2	0.27±0.04	0.39±0.01
        			PIPC	388.3±94.5	222.9±7.5	1.0±0.2	0.27±0.04	0.38±0.00
        	2～＜6歳 ［n=31］	3.3±1.2歳 ［14.7±2.8］	TAZ	40.9±5.1	27.2±0.7	0.9±0.1	0.31±0.04	0.38±0.00
        			PIPC	330.3±39.9	224.2±6.0	0.8±0.1	0.31±0.04	0.36±0.00
        	6～＜12歳 ［n=6］	8.7±1.5歳 ［31.5±12.3］	TAZ	44.1±16.7	26.9±3.1	1.0±0.3	0.29±0.07	0.36±0.00
        			PIPC	365.1±141.1	222.2±26.5	1.0±0.3	0.28±0.07	0.35±0.00
        	≧12歳 ［n=2］	12，14歳 ［46.2，48］	TAZ	41.1±1.1	23.3±1.7	1.0±0.0	0.26±0.00	0.36±0.00
        			PIPC	340.2±14.6	191.3±16.5	1.0±0.1	0.25±0.02	0.35±0.00
        （平均±標準偏差） c:30分以上かけて1日4回、反復点滴静注した。モデル解析により算出した値を示した。 d:30分かけて1日2回又は3回、反復点滴静注した。母集団薬物動態解析（測定データ数：129点、CL及びVdに影響を与える共変量：体重）から患者ごとに推定された値を示した。

TAZとPIPCの配合比が1:4製剤において喀痰、肺、腎、女性性器、腹腔内滲出液、胆汁等への移行が認められている^{8),9),10),11),12),13),14),15),16),17)}。

ヒト血漿、尿中にTAZの非活性代謝物である2-アミノ-3-メチル-3-スルフィノ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）酪酸（M-1）及びPIPCの活性代謝物であるPIPCの脱エチル体（DEt-PIPC）が認められている¹⁸⁾。

健康成人にタゾバクタム・ピペラシリン4.5gを30分点滴静注したときの12時間までの尿中排泄率はTAZが71.2%、PIPCが52.9%であった²⁾。また、TAZとPIPCの配合比が1:4製剤での小児患者における投与後6時間までの尿中排泄率はTAZが43.3～56.9%、PIPCが39.9～56.4%であった⁸⁾。
なお、in vitro試験で、タゾバクタム及びピペラシリンは、有機アニオントランスポーター（OAT1、OAT3）を阻害した¹⁹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者において、腎機能の低下に依存したタゾバクタム・ピペラシリンのt_1/2の遅延及びAUC_0～tの増加が認められており、腎機能障害のある患者にタゾバクタム・ピペラシリンを投与する場合にはその障害の程度により投与量の減量又は投与間隔をあけて投与する必要がある²⁰⁾（外国人データ）。,,

   3.375g 30分点滴静注時、5日目のパラメータ^注6)

   Ccr（mL/min）	例数	1日投与間隔	TAZ		PIPC
   			AUC0～t （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）	AUC0～t （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   ＞90	6	4時間ごと	24.9	0.71	196	0.95
   41～60	6	4時間ごと	65.9	2.15	437	1.71
   21～40	1	6時間ごと	56.1	1.89	301	0.99
   ≦20	3	8時間ごと	107	6.00	592	2.89

• 〈一般感染症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     成人、小児を対象にタゾバクタム・ピペラシリンをそれぞれ4.5g×2～4回/日（30分以上で点滴静注）、112.5mg/kg×2～3回/日（30分以上で点滴静注）で投与したときの複数の臨床試験を合算した結果は次表のとおりであった^{4),21),22),23),24),25),26),27),28),29)}。

     疾患群別有効率^a

     疾患群		有効率	原因菌判明例の有効率	適応菌種のみの有効率
     成人	敗血症	19/20（95.0%）	6/6（100%）	5/5（100%）
     	肺炎b	148/165（89.7%）	76/80（95.0%）	76/80（95.0%）
     	腎盂腎炎	30/31（96.8%）	30/31（96.8%）	28/29（96.6%）
     	複雑性膀胱炎	29/29（100%）	29/29（100%）	26/26（100%）
     	腹膜炎	33/37（89.2%）	23/26（88.5%）
     	腹腔内膿瘍	26/28（92.9%）	24/26（92.3%）
     	胆嚢炎	18/18（100%）	14/14（100%）
     	胆管炎	4/4（100%）	4/4（100%）
     小児	肺炎	49/50（98.0%）	40/41（97.6%）	40/41（97.6%）
     	腎盂腎炎	4/4（100%）	4/4（100%）	4/4（100%）
     	複雑性膀胱炎	1/1（100%）	1/1（100%）	1/1（100%）
     合計		361/387（93.3%）	251/262（95.8%）	180/186（96.8%）
     a:投与終了時又は中止時の有効率 b:院内肺炎の投与終了時又は中止時及び投与終了7日後の有効率は各々16/18（88.9%）及び12/18（66.7%）であった。

     菌種別菌消失率（適応症のみの菌消失率）

     菌種	成人	小児	合計
     ブドウ球菌属	19/20（95.0%）	2/2（100%）	21/22（95.5%）
     レンサ球菌属	20/21（95.2%）		20/21（95.2%）
     肺炎球菌	50/50（100%）	22/23（95.7%）	72/73（98.6%）
     腸球菌属	35/39（89.7%）		35/39（89.7%）
     モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス	5/5（100%）	11/11（100%）	16/16（100%）
     大腸菌	58/61（95.1%）	4/4（100%）	62/65（95.4%）
     シトロバクター属	6/7（85.7%）		6/7（85.7%）
     クレブシエラ属	22/23（95.7%）		22/23（95.7%）
     エンテロバクター属	11/11（100%）		11/11（100%）
     セラチア属	1/1（100%）	1/1（100%）	2/2（100%）
     プロテウス属	2/2（100%）		2/2（100%）
     インフルエンザ菌	18/18（100%）	25/29（86.2%）	43/47（91.5%）
     緑膿菌	16/20（80.0%）		16/20（80.0%）
     アシネトバクター属	1/1（100%）		1/1（100%）
     ペプトストレプトコッカス属	6/7（85.7%）		6/7（85.7%）
     クロストリジウム属	4/4（100%）		4/4（100%）
     バクテロイデス属	26/28（92.9%）		26/28（92.9%）
     プレボテラ属	1/2（50.0%）		1/2（50.0%）
     合計	301/320（94.1%）	65/70（92.9%）	366/390（93.8%）

• 〈発熱性好中球減少症〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     国内の発熱性好中球減少症患者（成人118例、小児12例）を対象に、タゾバクタム・ピペラシリンをそれぞれ4.5g×4回/日（30分以上で点滴静注）、90mg/kg×4回/日（30分以上で点滴静注）で7日間（最長14日間）投与したときの試験成績の概要は次表のとおりであった^6),7)。

     解熱効果及び臨床効果

     対象患者	解熱効果c		臨床効果
     	投与4日目	投与終了/中止時	投与終了/中止時
     成人	47/94（50.0%）	58/94（61.7%）	55/93（59.1%）
     小児	5/8（62.5%）	5/8（62.5%）	6/8（75.0%）
     c:1日の最高体温が37.5℃未満に解熱し、かつ投与開始前から0.5℃以上解熱した場合を「有効」と判定した。

     臨床試験における副作用評価可能症例数は129例で、副作用発現率は41.1%（53例）であった。主な副作用は下痢11.6%（15/129例）、肝機能異常7.8%（10/129例）、低カリウム血症5.4%（7/129例）、発疹3.1%（4/129例）、腎機能障害2.3%（3/129例）等であった。また、臨床検査値の変動は主としてγ-GTP上昇6.2%（8/129例）、クレアチニン上昇3.1%（4/129例）、ALT上昇2.3%（3/129例）等であった。

タゾバクタムがβ-ラクタマーゼのペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ及び基質特異性拡張型β-ラクタマーゼを強く不活性化するため、ピペラシリンがこれらの酵素によって加水分解されることを防御し、ピペラシリン耐性菌に対して抗菌力を示す。また、ピペラシリンは細菌の細胞壁合成阻害により抗菌作用を示す^{30),31),32),33),34),35)}。

ブドウ球菌属等のグラム陽性菌、緑膿菌等のグラム陰性菌及び嫌気性菌まで幅広い抗菌スペクトルを有し、殺菌的に作用する。また、β-ラクタマーゼ産生のピペラシリン耐性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強い抗菌力を示す^{36),37),38),39),40),41)}。