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1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   ,

2. 9.2.2 血液透析を受けている末期腎機能障害のある患者

   ,

1. 9.3.1 重度肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）

   ,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、以下のようなリスクを考慮し治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• ヒトにおいて、妊娠中にレベチラセタムの血中濃度が低下したとの報告があり、第3トリメスター期間に多く、最大で妊娠前の60%となったとの報告がある。
• ラットにおいて胎児移行性が認められている。
• 動物実験において、ラットではヒトへの曝露量と同程度以上の曝露で骨格変異及び軽度の骨格異常の増加、成長遅延、児の死亡率増加が認められ、ウサギでは、ヒトへの曝露量の4～5倍の曝露で胚致死、骨格異常の増加及び奇形の増加が認められている。

1. 9.5.2 *本剤を投与した妊婦から出生した児において、新生児薬物離脱症候群があらわれることがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。

低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は国内・海外ともに実施していない。

クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。高齢者では腎機能が低下していることが多い。,,

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

   発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること¹⁾ 。

3. 11.1.3 重篤な血液障害（頻度不明）

   汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）

   肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 膵炎（頻度不明）

   激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 攻撃性、自殺企図（いずれも1%未満）

   易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもある。,,

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 急性腎障害（頻度不明）
9. 11.1.9 悪性症候群（頻度不明）

   発熱、筋強剛、血清CK上昇、頻脈、血圧の変動、意識障害、発汗過多、白血球の増加等があらわれた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。,,
2. 15.1.2 外国人成人てんかん患者1208例を対象としたプラセボ対照臨床試験の併合解析において、非精神病性行動症状の有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で13.3%、プラセボ群で6.2%であった。同様に、外国人小児てんかん患者（4～16歳）198例を対象としたプラセボ対照臨床試験における当該有害事象の発現率は本剤群で37.6%、プラセボ群で18.6%であった。
   また、外国人小児てんかん患者（4～16歳）98例を対象とした認知機能及び行動に対する影響を評価するプラセボ対照臨床試験において、探索的な検討であるが、プラセボ群と比較して攻撃的行動の悪化が示唆された。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

• 〈レベチラセタム錠500mg「日新」〉

  レベチラセタム錠500mg「日新」とイーケプラ錠500mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（レベチラセタムとして500mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中（S）-レベチラセタム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された²⁾ 。

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-36 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  レベチラセタム錠 500mg「日新」	145.78±15.11	20.89±4.25	0.64±0.54	7.88±0.55
  イーケプラ錠 500mg	147.20±14.85	19.86±5.00	0.67±0.36	7.91±0.56
  （Mean±S.D., n=48）

• 

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度の異なる成人被験者を対象に、レベチラセタムを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランスは腎機能正常者（CL_CR：≥80mL/min/1.73m²）と比較して、軽度低下者（CL_CR：50～<80mL/min/1.73m²）では40%、中等度低下者（CL_CR：30～<50mL/min/1.73m²）で52%、重度低下者（CL_CR：<30mL/min/1.73m²）で61%低下した。
   レベチラセタムの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと有意に相関した³⁾ 。,,,

   薬物動態パラメータ	腎機能の程度
   	正常 （N=6）	軽度 （N=6）	中等度 （N=6）	重度 （N=6）
   CLCR（mL/min/1.73m2）	≥80	50-<80	30-<50	<30
   投与量	500mg	500mg	250mg	250mg
   レベチラセタム
   Cmax（μg/mL）	21.9［31.2］	15.5［25.3］	10.8［24.3］	9.2［30.4］
   tmax（h）	0.5（0.5-2.0）	1（0.5-2.0）	0.5（0.5-1.0）	0.5（0.5-1.0）
   AUC0-t（μg・h/mL）	166［16.5］	248［16.9］	169［16.5］	212［19.1］
   t1/2（h）	7.6［6.9］	12.6［11.3］	15.5［17.5］	19.7［26.5］
   CL/F（mL/min/1.73m2）	51.5［7.8］	30.9［14.6］	24.6［15.0］	20.3［20.9］
   CLR（mL/min/1.73m2）	31.6［28.5］注1)	15.3［22.3］	9.7［23.4］	6.0［53.6］
   ucb L057
   Cmax（μg/mL）	0.36［9.4］	0.75［25.8］	0.57［26.0］	1.06［29.3］
   tmax（h）	5.0（2.0-8.0）	8.0（6.0-12.0）	12.0（8.0-12.0）	24.0（12.0-24.0）
   AUC0-t（μg・h/mL）	5.9［9.7］	22.6［45.9］	18.7［53.4］	57.8［57.3］
   t1/2（h）	12.4（11.3-15.3）	19.0（17.3-19.9）	20.3（19.7-23.6）	26.8（17.2-33.3）
   幾何平均値［CV（%）］、tmax及びucb L057のt1/2は中央値（最小値-最大値） CL/F：見かけの全身クリアランス　CLR：腎クリアランス 注1) N=4

2. 16.6.2 血液透析を受けている末期腎機能障害患者

   血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者にレベチラセタム500mgを透析開始44時間前に単回経口投与したとき、レベチラセタムの非透析時の消失半減期は34.7時間であったが、透析中は2.3時間に短縮した。レベチラセタム及びucb L057の透析による除去効率は高く、81%及び87%であった³⁾ 。,,

   薬物動態パラメータ	レベチラセタム	ucb L057
   Cmax（μg/mL）	18.7［8.1］	8.84［7.0］
   tmax（h）	0.7（0.43-0.98）	44.0（44.0-44.0）
   t1/2（h）	34.7（29.2-38.6）	－
   AUC0-44h（μg・h/mL）	462［10.5］	230［7.8］
   CL/F（mL/min/1.73m2）	10.9（9.4-13.1）	－
   ダイアライザーの除去効率（%）	81［7.5］	87［7.2］
   血液透析中の消失半減期（h）	2.3（2.1-2.6）	2.1（1.9-2.6）
   血液透析クリアランス（mL/min）	115.4［8.1］	122.9［7.1］
   N=6、幾何平均値［CV（%）］ tmax、t1/2、CL/F、血液透析中の消失半減期は中央値（最小値-最大値）

3. 16.6.3 肝機能障害患者

   軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の成人肝機能低下者にレベチラセタムを単回経口投与したとき、レベチラセタムの全身クリアランスに変化はみられなかった。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能低下者では、全身クリアランスが健康成人の約50%となった^4),5) （外国人データ）。,

   薬物動態パラメータ	健康成人 （N=5）	肝機能低下者
   		Child-Pugh 分類A （N=5）	Child-Pugh 分類B （N=6）	Child-Pugh 分類C （N=5）
   CLCR（mL/min/1.73m2）注2)	93.1±13.8	120.8±11.9	99.6±13.2	63.5±13.5
   レベチラセタム
   Cmax（μg/mL）	23.1±1.2	23.6±4.9	24.7±3.3	24.1±3.8
   tmax（h）	0.8±0.3	0.6±0.2	0.5±0.0	1.6±1.5
   AUC（μg・h/mL）	234±49	224±25	262±58	595±220
   t1/2（h）	7.6±1.0	7.6±0.7	8.7±1.5	18.4±7.2
   CL/F（mL/min/1.73m2）	63.4±9.7	62.5±8.7	55.4±10.5	29.2±13.5
   平均値±SD 注2) レベチラセタム投与後の値

4. 16.6.4 高齢者

   高齢者におけるレベチラセタムの薬物動態について、クレアチニンクリアランスが30～71mL/minの被験者16例（年齢61～88歳）を対象として評価した結果、高齢者では消失半減期が約40%延長し、10～11時間となった^6),7) （外国人データ）。,

• 〈レベチラセタム錠250mg「日新」〉

  レベチラセタム錠250mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日　薬生薬審発0319第1号）」に基づき、レベチラセタム錠500mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁸⁾ 。

レベチラセタムは、各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しないが⁹⁾ 、神経終末のシナプス小胞たん白質2A（SV2A）との結合^9),10) 、N型Ca²⁺チャネル阻害¹¹⁾ 、細胞内Ca²⁺の遊離抑制¹²⁾ 、GABA及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制¹³⁾ 、神経細胞間の過剰な同期化の抑制¹⁴⁾ などが確認されている。SV2Aに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとSV2Aの結合が、発作抑制作用に寄与しているものと考えられる¹⁵⁾ 。