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1. 9.1.1 心血管系疾患又はその既往歴のある患者（冠動脈バイパス再建術の周術期患者を除く）

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2. 9.1.2 心機能障害のある患者（重篤な心機能不全のある患者を除く）

   水、ナトリウムの貯留が起こる可能性があり、心機能障害を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 高血圧症のある患者

   水、ナトリウムの貯留が起こる可能性があり、血圧を上昇させるおそれがある。

4. 9.1.4 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させるおそれがある。

5. 9.1.5 非ステロイド性消炎・鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者

   本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎・鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能又は効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。

6. 9.1.6 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）

   喘息発作を誘発するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   投与しないこと。腎障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 腎障害又はその既往歴のある患者（重篤な腎障害のある患者を除く）

   腎血流量低下及び水、ナトリウムの貯留が起こる可能性があり、腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。肝障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   用量を減らすなど慎重に投与すること。血中濃度が高くなるとの報告がある。

1. 9.5.1 妊娠末期の女性

   投与しないこと。妊娠末期のマウス¹⁾及びヒツジ²⁾への投与において、胎児の動脈管収縮が報告されている。

2. 9.5.2 妊婦（妊娠末期を除く）又は妊娠している可能性のある女性

   *治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与する際には、必要最小限にとどめ、羊水量、胎児の動脈管収縮を疑う所見を妊娠週数や投与日数を考慮して適宜確認するなど慎重に投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（全身作用を期待する製剤）を妊娠中期の妊婦に使用し、胎児の動脈管収縮が起きたとの報告がある。培養細胞を用いた染色体異常試験において、細胞毒性が認められる濃度で染色体の数的異常（核内倍加細胞の増加）が、生殖発生毒性試験で着床後死亡数や死産の増加、横隔膜ヘルニア、胎児体重減少等が認められている。またラットにおいて本剤が胎児に移行することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行が報告されている^3),4)。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー、呼吸困難、血管浮腫、血管炎、気管支痙攣等の重篤な過敏症の発現が報告されている。

2. 11.1.2 消化性潰瘍（0.2%）、消化管出血（0.1%未満）、消化管穿孔（頻度不明）

   吐血、下血（メレナ）等の症状が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 心筋梗塞、脳卒中（いずれも頻度不明）

   心筋梗塞、脳卒中等の重篤で場合によっては致命的な心血管系血栓塞栓性事象が報告されている。

4. 11.1.4 心不全、うっ血性心不全（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）、肝機能障害（0.1%未満）、黄疸（頻度不明）

   肝不全、肝炎、AST、ALT、ビリルビン等の上昇、黄疸の発現が報告されている。

6. 11.1.6 再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症（いずれも頻度不明）

   再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、血小板減少症の発現が報告されている。

7. 11.1.7 急性腎障害、間質性腎炎（いずれも頻度不明）

   急性腎障害、間質性腎炎等の重篤な腎障害の発現が報告されている。

8. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）

   中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎等の重篤で場合によっては致命的な皮膚症状の発現が報告されているので、発疹、粘膜障害もしくは他の過敏症に関連する徴候が認められた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

外国におけるクロスオーバー二重盲検比較試験において、本剤非投与時に比べて本剤投与時に排卵障害の割合が増加したとの報告がある。また、他の非ステロイド性消炎・鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

• 〈セレコキシブ錠100mg「日新」〉

  セレコキシブ錠100mg「日新」とセレコックス錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（セレコキシブとして100mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾ 。

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  セレコキシブ錠100mg「日新」	3404±1152	537.4±182.5	2.4±1.2	5.9±2.2
  セレコックス錠100mg	3275±1049	493.5±184.2	2.2±1.1	6.4±2.3
  （Mean±S.D., n=48）

• 

• 〈セレコキシブ錠200mg「日新」〉

  セレコキシブ錠200mg「日新」とセレコックス錠200mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（セレコキシブとして200mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾ 。

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  セレコキシブ錠200mg「日新」	5923±1558	856.7±292.6	2.3±1.1	6.6±3.6
  セレコックス錠200mg	5940±1658	857.6±348.8	2.4±1.1	6.5±3.9
  （Mean±S.D., n=50）

• 

In vitro ⁷⁾ 及びin vivo⁸⁾試験の結果から、セレコキシブは主として薬物代謝酵素CYP2C9を介して代謝されることが明らかとなっている。
CYP2C9には遺伝多型が存在し、Ile³⁵⁹→Leu³⁵⁹のアミノ酸置換により薬剤によっては代謝速度が低下する場合がある。日本人218例を対象としたCYP2C9の研究では、Ile³⁵⁹→Leu³⁵⁹のホモ接合体（CYP2C9^＊3/^＊3）は存在しなかったが、Leu³⁵⁹のヘテロ接合体（CYP2C9^＊1/^＊3）は218例中9例（4.1%）存在したとの報告がある⁹⁾ 。
CYP2C9の遺伝多型（CYP2C9^＊3）の影響として、セレコキシブを単回又は反復投与したとき、CYP2C9のヘテロ接合体（Ile³⁵⁹→Leu³⁵⁹、CYP2C9^＊1/^＊3）を有する健康成人15例のAUCは野生型（CYP2C9^＊1/^＊1）の健康成人137例に比べて約1.6倍と高値を示した¹⁰⁾ 。
健康成人にセレコキシブ100mgを単回投与^注1) したとき、CYP2C9^＊1/^＊1（4例）と比較し、CYP2C9^＊3/^＊3（3例）のAUCは約3倍高値を示し¹¹⁾ （外国人データ）、健康成人にセレコキシブ200mgを1日1回^注1) 7日間反復投与したとき、CYP2C9^＊1/^＊1（7例）と比較し、CYP2C9^＊3/^＊3（3例）のCmaxは約4倍、AUCは約7倍高値を示すことが報告されている¹²⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝障害患者

   肝障害患者及び健康成人にセレコキシブ100mgを1日2回、食後5日間反復投与したとき、軽度肝障害患者（Child-Pugh Class A：12例）のAUC_0-12hは健康成人（12例）に比べて約1.3倍に、中等度肝障害患者（Child-Pugh Class B：11例）では健康成人（11例）に比べて約2.7倍に上昇した¹³⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 リチウム

   健康成人24例にセレコキシブ200mgとリチウム450mgを1日2回、食後7日間併用したとき、定常状態におけるリチウムのCmax及びAUCは併用によりいずれも約1.2倍に上昇した¹⁴⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人17例にフルコナゾール200mgを1日1回、7日間投与した後に、セレコキシブ200mgを空腹下単回併用投与したとき、セレコキシブのCmax及びAUCは併用によりそれぞれ約1.7倍及び約2.3倍に上昇した^8),15) （外国人データ）。

3. 16.7.3 フルバスタチン

   健康成人15例にセレコキシブ200mgとフルバスタチン20mgを1日2回、食後7日間併用したとき、セレコキシブのCmax及びAUCは併用によりいずれも約1.3倍に上昇した。また、健康成人13例にセレコキシブ200mgとフルバスタチン20mgを1日2回、食後7日間併用したとき、フルバスタチンのCmaxは併用により約1.2倍に上昇したが、AUCは影響を受けなかった^16),17) （外国人データ）。

4. 16.7.4 ワルファリン

   健康成人12例にワルファリンを事前投与した後に、セレコキシブ200mgを1日2回とワルファリン1～5mgを1日1回、7日間併用したとき、セレコキシブはワルファリンの血漿中濃度及びプロトロンビン時間に影響を及ぼさなかった。しかしながら、海外で特に高齢者において、セレコキシブとワルファリンを併用している患者に、プロトロンビン時間の延長を伴う重篤で場合によっては致命的な出血が報告されている¹⁸⁾ （外国人データ）。

5. 16.7.5 パロキセチン

   健康成人18例にパロキセチン20mgを1日1回、食後7日間投与した後に、セレコキシブ200mgを空腹下単回併用投与したとき、セレコキシブのCmaxは併用により約0.7倍に低下したが、AUCは影響を受けなかった^17),19) 。また、健康成人18例にセレコキシブ200mgを1日2回、食後7日間投与した後に、パロキセチン20mgを空腹下単回併用投与したとき、パロキセチンのCmax及びAUCは併用によりそれぞれ約1.5倍及び約1.8倍に上昇した^17),20) （外国人データ）。

6. 16.7.6 デキストロメトルファン

   健康成人14例にセレコキシブ200mgとデキストロメトルファン30mgを1日2回、食後7日間併用したとき、デキストロメトルファンのCmax及びAUCは併用によりそれぞれ約2.4倍及び約2.6倍に上昇した^17),21) （外国人データ）。

7. 16.7.7 制酸剤

   健康成人24例にセレコキシブ200mgと制酸剤（アルミニウム・マグネシウム含有製剤）を空腹下単回併用投与したとき、セレコキシブのCmaxは併用により約0.6倍に低下したが、AUCは影響を受けなかった^22),23) （外国人データ）。

1. 17.3.1 長期予防投与試験（プラセボ比較大腸ポリープ再発予防試験）

   外国において、セレコキシブの大腸ポリープ再発予防^注2) （本剤の効能又は効果ではない）の検討を目的とする2試験が実施され、このうちAPC試験（散発性大腸腺腫再発予防試験）では、3年間の治療期間中にプラセボと比較し、セレコキシブ投与での複合評価項目（心血管事象による死亡、心筋梗塞又は脳卒中）の発現率に用量相関的な増加が認められた。複合評価項目のプラセボに対するセレコキシブの相対リスクは400mg1日2回投与で3.4（95%CI：1.4-8.5）、200mg1日2回投与で2.8（95%CI：1.1-7.2）であった。3年間の複合評価項目の累積発現率では、プラセボでは0.9%（6/679）、セレコキシブ400mg1日2回投与で3.0%（20/671）、200mg1日2回投与で2.5%（17/685）であった。一方、PreSAP試験（大腸腺腫性ポリープ再発予防試験）では、複合評価項目についてプラセボと比較した相対リスクは400mg1日1回投与で1.2（95%CI：0.6-2.4）で有意なリスクの増大は認められなかった。3年間の複合評価項目の累積発現率では、プラセボでは1.9%（12/628）、セレコキシブ400mg1日1回投与で2.3%（21/933）であった^24),25),26) （外国人データ）。

NSAIDs（非ステロイド性消炎・鎮痛剤）の主な治療効果はPG（プロスタグランジン）産生を阻害する能力に由来している。PG合成経路で働く最初の酵素はCOX（シクロオキシゲナーゼ）である。COXには、COX-1とCOX-2の二つの型が存在する。セレコキシブはCOX-2を選択的に阻害する²⁷⁾ 。

セレコキシブは、ラットに対して胃及び小腸粘膜障害作用を示さなかった。一方、インドメタシン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク及びナプロキセンは用量依存的に胃及び小腸粘膜障害を惹起した^28),29) 。