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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者、あるいは痙攣発作の危険因子（頭部外傷、代謝異常、アルコール又は薬物の離脱症状、中枢性感染症等）を有する患者（治療により十分な管理がされていないてんかん患者を除く）

     本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。

  2. 9.1.2 呼吸抑制状態にある患者

     呼吸抑制を増強するおそれがある。

  3. 9.1.3 脳に器質的障害のある患者

     呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。

  4. 9.1.4 薬物の乱用又は薬物依存傾向のある患者

     厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。

  5. 9.1.5 オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）

  6. 9.1.6 ショック状態にある患者

     循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

  7. 9.1.7 消化性潰瘍又はその既往歴のある患者

     症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

  8. 9.1.8 血液の異常又はその既往歴のある患者

     症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

  9. 9.1.9 出血傾向のある患者

     血小板機能異常が起こることがある。

  10. 9.1.10 心機能異常のある患者

      症状が悪化又は心不全が増悪するおそれがある。

  11. 9.1.11 気管支喘息のある患者

      症状が悪化するおそれがある。

  12. 9.1.12 アルコール多量常飲者

      肝障害があらわれやすくなる。

  13. 9.1.13 絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者

      肝障害があらわれやすくなる。

  14. 9.1.14 18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者

      投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

• 〈非がん性慢性疼痛〉
  1. 9.1.15 アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者

     本剤を用いず、個別のアセトアミノフェン製剤を用いた用量調節を考慮すること。アスピリン喘息又はその既往歴のある患者では、アセトアミノフェンの1回あたりの最大用量は300mg以下とすることとされているが、本剤は1錠中にアセトアミノフェンを325mg含有している。アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

1. 9.2.1 腎障害のある患者あるいはその既往歴のある患者

   投与量の減量、投与間隔の延長を考慮すること。症状が悪化又は再発を促すおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。重篤な転帰をとるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者あるいはその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   肝機能が悪化するおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
   トラマドールは胎盤関門を通過し、新生児に痙攣発作、身体的依存及び退薬症候、並びに胎児死亡及び死産が報告されている。また、動物実験で、トラマドールは器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。
2. 9.5.2 妊娠後期の女性へのアセトアミノフェンの投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある。
3. 9.5.3 アセトアミノフェンは妊娠後期のラットで胎児に軽度の動脈管収縮を起こすことが報告されている。

授乳を避けさせること。トラマドールは、乳汁中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 12歳未満の小児

   投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。

2. 9.7.2 12歳以上の小児

   12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

3. 9.7.3 肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する小児

   投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、喘鳴、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。

2. 11.1.2 痙攣（0.2%）
3. 11.1.3 意識消失（0.2%）
4. 11.1.4 依存性（頻度不明）

   長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある。

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）
6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 間質性腎炎、急性腎障害（頻度不明）
8. 11.1.8 喘息発作の誘発（頻度不明）
9. 11.1.9 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

10. 11.1.10 顆粒球減少症（頻度不明）
11. 11.1.11 呼吸抑制（頻度不明）
12. 11.1.12 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

    初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。

1. 15.1.1 アセトアミノフェンの類似化合物（フェナセチン）の長期投与により、血色素異常を起こすことがある。
2. 15.1.2 腎盂及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、類似化合物（フェナセチン）製剤を長期・大量に使用（例：総服用量1.5～27kg、服用期間4～30年）していた人が多いとの報告がある。
3. 15.1.3 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。
4. 15.1.4 遺伝的にCYP2D6の活性が過剰であることが判明している患者（Ultra-rapid Metabolizer）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。

1. 15.2.1 類似化合物（フェナセチン）の長期・大量投与した動物実験で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

• トアラセット配合錠「日新」とトラムセット配合錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（トラマドール塩酸塩として37.5mg及びアセトアミノフェンとして325mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して、トラマドール及びアセトアミノフェンの血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、トラマドール及びアセトアミノフェンともlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された¹⁾ 。
• （1）トラマドール

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  トアラセット 配合錠「日新」	1062.2±336.7	167.9±44.2	1.2±0.5	5.8±1.4
  トラムセット 配合錠	1055.9±296.8	166.7±44.2	1.1±0.6	5.8±1.2
  （Mean±S.D., n=34）

• 

• （2）アセトアミノフェン

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  トアラセット 配合錠「日新」	16914±3315	5480±1884	0.9±0.6	4.0±1.6
  トラムセット 配合錠	16873±3274	5953±2276	0.8±0.6	4.0±1.6
  （Mean±S.D., n=34）

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1. 16.6.1 肝機能障害

• （1）トラマドール

  肝硬変患者11例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのAUC_∞は顕著に増加し、t_1/2は約2.6倍に延長した²⁾ （外国人データ）。

• （2）アセトアミノフェン

  肝機能障害患者（軽度～中等度：9例、高度：5例）にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中アセトアミノフェンのAUC_6hは約1.7倍増加し、t_1/2は約2時間延長した³⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.2 腎機能障害

• （1）トラマドール

  腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）21例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt_1/2及びAUC_∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった⁴⁾ （外国人データ）。

• （2）アセトアミノフェン

  腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30mL/min以下）13例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8～24時間後の血漿中アセトアミノフェンのt_1/2は健康成人（4.9時間）と比較して11.7時間に延長し、AUC_8-24hも約1.9倍増加した⁵⁾ （外国人データ）。

トアラセット配合錠「日新」は、トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンの配合剤である。

1. 18.1.1 トラマドール塩酸塩

   コデイン類似の合成化合物であり、弱いMOR（μ-オピオイド受容体）作動薬である。その鎮痛作用の一部は、ノルアドレナリンとセロトニンの取り込み抑制により生じる⁶⁾ 。

2. 18.1.2 アセトアミノフェン

   鎮痛作用は視床と大脳皮質の痛覚閾値をたかめることによると推定される⁷⁾ 。