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1. 9.1.1 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

2. 9.1.2 躁うつ病患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

3. 9.1.3 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

4. 9.1.4 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣発作を起こすことがある。

6. 9.1.6 心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 QT延長又はその既往歴のある患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者

   QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）を起こすおそれがある。,

8. 9.1.8 緑内障又は眼内圧亢進のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。

9. 9.1.9 排尿困難のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。

本剤のクリアランスが低下する可能性がある。

肝機能障害を悪化させるおそれがある。また、本剤のクリアランスが低下する可能性がある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与（ヒトに45mgを投与したときの全身曝露量（AUC）の約2倍に相当）すると、着床後死亡率の上昇、出生児の体重増加抑制及び死亡率の増加が観察された。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続若しくは中止又は本剤投与の継続若しくは中止を検討すること。動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている¹⁾ 。

1. 9.7.1 小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 海外で実施された7〜17歳の大うつ病性障害（DSM-IV^注1)における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
   注1) DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）

患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 11.1.1 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること。,,,,異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 無顆粒球症、好中球減少症（いずれも頻度不明）

   感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行うこと。

3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 QT延長、心室頻拍（いずれも頻度不明）

   ,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。,,,,,,
2. 15.1.2 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
3. 15.1.3 健康成人において、深睡眠が増加し、入眠までの時間が短縮したとの報告がある²⁾ 。

ラットを用いた睡眠・覚醒行動試験において、深睡眠が増加したとの報告がある³⁾ 。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

• 〈ミルタザピン錠30mg「日新」〉
• ミルタザピン錠30mg「日新」とリフレックス錠30mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ミルタザピンとして30mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾ 。

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-72 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ミルタザピン錠30mg「日新」	711.04±160.60	85.15±30.70	1.6±1.3	18.6±3.2
  リフレックス錠30mg	734.09±153.72	89.11±27.87	1.3±0.4	18.9±3.3
  （Mean±S.D., n=39）

• 

ミルタザピンは広範に代謝され、その主要代謝経路は、8位の水酸化、N-2位の脱メチル化、N-2位の酸化及びグルクロン酸抱合による第4級アミン化であると推定された。8位水酸化にはCYP2D6及びCYP1A2が主に関与し、N-2位脱メチル化及びN-2位酸化には主にCYP3A4、またCYP1A2も関与しているものと考えられた。 また、ミルタザピンのCYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4に対する阻害作用は弱いものと考えられた^5),6) （in vitro、外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害時の血漿中濃度

   ミルタザピン15mgを単回投与したとき、中等度及び重度の腎機能低下者群（クレアチニンクリアランス値が40mL/min未満）におけるAUC_0-∞は、腎機能正常者群に比べてそれぞれ54%及び116%増加し、クリアランスは有意に低下した。しかし、軽度の腎機能低下者群では、腎機能正常者群に比べて差はなかった⁷⁾ （外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害時の血漿中濃度

   ミルタザピン15mgを単回投与したときの半減期は肝機能低下高齢者群で健康高齢者群に比べ約40%長かった。また、AUC_0-∞は健康高齢者群に比べ肝機能低下高齢者群で57%高く、体重で補正したクリアランスは肝機能低下高齢者群で33%低かった⁸⁾ （外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者の血漿中濃度

   ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC_0-24は、非高齢者に比べ高齢者で有意に高かった（男性：1.8倍、女性：1.1倍）⁹⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人男性22例にミルタザピン30mgをケトコナゾール^注2) （CYP3A4阻害薬）1日2回200mgの7日間反復経口投与の投与3日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのCmax及びAUC_0-∞はそれぞれ42%及び52%増加した¹⁰⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.2 カルバマゼピン

   健康成人男性にカルバマゼピン（CYP3A4誘導薬）1日2回400mgを21日間反復経口投与後ミルタザピン30mgを7日間反復経口投与で併用、あるいはミルタザピン30mgを7日間反復経口投与後カルバマゼピン1日2回400mgを21日間反復経口投与で併用したところ、いずれの場合もミルタザピンのAUC_0-24はカルバマゼピンによる酵素誘導前に比べ約60%減少した。一方、カルバマゼピンの薬物動態パラメータは併用により影響を受けなかった¹⁰⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.3 フェニトイン

   健康成人男性にミルタザピン1日1回15mgを2日間反復経口投与し、続けて1日1回30mgを5日間反復経口投与後、ミルタザピン1日1回30mg及びフェニトイン（CYP3A4誘導薬）1日1回200mgを10日間反復経口投与で併用したところ、併用によりミルタザピンのCmax及びAUC_0-24はそれぞれ30%及び46%減少した。一方、フェニトインの薬物動態には併用による影響は認められなかった¹¹⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.4 シメチジン

   健康成人男性12例にシメチジン（CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等の阻害薬）1日2回800mgを5日間反復経口投与後ミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、ミルタザピンのCmax及びAUC_0-∞は単独投与時と比べてそれぞれ24%及び64%増加したが、半減期には有意な差は認められなかった。一方、シメチジンの薬物動態には併用による影響は認められなかった¹⁰⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.5 ジアゼパム

   健康成人男性及び女性にミルタザピン15mgとジアゼパム15mgを併用で単回経口投与したところ、ミルタザピンの血漿中濃度は単独投与時とほぼ同様に推移した。一方、ジアゼパムの血漿中濃度には併用による影響は認められなかった¹⁰⁾ （外国人データ）。

5. 16.7.6 エタノール

   健康成人男性6例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後、8日目にミルタザピン15mg単回経口投与後30分にエタノール60gを単回経口投与したところ、血漿中ミルタザピン濃度はエタノールの併用により高く推移する傾向が認められた。一方、エタノールの血漿中濃度推移はエタノール単独投与時と同様であったが、AUCはエタノール単独投与時と比較し低かった¹⁰⁾ （外国人データ）。

6. 16.7.7 パロキセチン

   健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgとパロキセチン（CYP2D6阻害薬）1日1回40mgを9日間反復経口投与したところ、ミルタザピンのAUC_0-24は単独投与時と比べ18%増加した。一方、パロキセチンのCmax及びAUC_0-24は併用により影響を受けなかった¹⁰⁾ （外国人データ）。,

7. 16.7.8 炭酸リチウム

   健康成人男性にミルタザピン30mgの単回経口投与を単独又は炭酸リチウム1日1回600mgの反復経口投与の10日目に単回経口投与したところ、併用によるミルタザピンの薬物動態への影響は認められなかった¹²⁾ （外国人データ）。,

8. 16.7.9 ワルファリン

   プロトロンビン時間が1.4～2.0INRとなるようにワルファリンを経口投与した健康成人男性16例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、プロトロンビン時間はワルファリン単独投与時と比較し、わずかではあるが有意に延長した（ワルファリン単独投与時：1.6±0.1INR、ミルタザピン併用時：1.8±0.3INR）¹⁰⁾ （外国人データ）。

• 〈ミルタザピン錠15mg「日新」〉

  ミルタザピン錠15mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、ミルタザピン錠30mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた¹³⁾ 。

ミルタザピンはセロトニン受容体拮抗薬である。5-HT_2A受容体、5-HT_2C受容体、および5-HT₃受容体への親和性は高いが、ヒスタミンH₁受容体への親和性と比べると低い¹⁴⁾ 。