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1. 9.1.1 高度の睡眠時無呼吸症候群患者

   これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

2. 9.1.2 脳に器質的障害のある患者

   これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

1. 9.3.1 高度な肝機能障害患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度から中等度の肝機能障害患者

   本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットによる生殖試験（150mg/kg/日以上）において、胎児の横隔膜ヘルニア、骨格変異等の催奇形性がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットでは乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（じん麻疹、血管浮腫等）（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

マウスに2年間強制経口投与した試験で、雄マウスの100mg/kg/日以上及び雌マウスの300mg/kg/日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。また、ラットに2年間強制経口投与した試験では、雄ラットにおいて250mg/kg/日以上の群で肝腫瘍及び良性の精巣間細胞腫の発現増加がみられ、雌ラットでは60mg/kg/日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   ラメルテオン錠8mg「日新」とロゼレム錠8mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラメルテオンとして8mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中主代謝物M-Ⅱ濃度及び血漿中ラメルテオン（未変化体）濃度を測定した。生物学的同等性評価パラメータである血漿中M-ⅡのCmax及びAUC_0-12の薬剤間差の90%信頼区間は、生物学的同等性の判定基準log（0.80）～log（1.25）を満たした。また、副次評価対象物である血漿中ラメルテオンのCmax及びAUC_0-12の薬剤間差の90%信頼区間は、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であった。
   以上より、ラメルテオン錠8mg「日新」とロゼレム錠8mgは生物学的に同等であると判断した¹⁾ 。

• （1）主代謝物M-Ⅱ

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ラメルテオン錠 8mg「日新」	209.6±64.0	90.4825 ±25.5743	0.71±0.22	2.18±0.37
  ロゼレム錠8mg	207.7±61.3	85.5236 ±23.6876	0.82±0.35	2.19±0.37
  （Mean±S.D., n=44）

  

• （2）ラメルテオン（未変化体）

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ラメルテオン錠 8mg「日新」	4.000±3.396	4.4492 ±3.6741	0.56±0.20	1.19±0.25
  ロゼレム錠8mg	5.061±9.176	4.0564 ±4.3335	0.67±0.26	1.18±0.27
  （Mean±S.D., n=44）

  

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（18例）にラメルテオン8mgを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、食後投与では空腹時投与に比べ未変化体のC_maxは16%低下した。また、M-ⅡのC_maxは26%低下、T_maxは1時間の延長がみられた²⁾ 。

1. 16.6.1 高齢者における薬物動態

   高齢者にラメルテオン16mg^注）を単回経口投与したとき、未変化体のC_max、AUC_0-inf及びt_1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.9倍及び1.7倍であった。M-ⅡのAUC_0-inf及びt_1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.4倍、C_maxはほぼ同様であった³⁾ 。

2. 16.6.2 肝機能障害患者における薬物動態

   軽度、中等度の肝障害患者にラメルテオン16mg^注）を反復経口投与したとき、未変化体のC_max、AUC_0-τ及びt_1/2は、健康成人と比べそれぞれ2.5倍、3.6倍及び1.4倍並びに8.4倍、10.7倍及び2.5倍であった。M-ⅡのC_max、AUC_0-τ及びt_1/2は、健康成人と比べそれぞれ0.9倍、1.3倍及び1.2倍並びに0.8倍、1.0倍及び1.7倍であった。なお、高度の肝障害患者における薬物動態は検討されていない⁴⁾ （外国人データ）。,,

3. 16.6.3 腎機能障害患者における薬物動態

   軽度、中等度及び高度の腎障害患者、慢性的な血液透析患者にラメルテオン16mg^注）を反復経口投与したとき、未変化体及びM-ⅡのC_max、AUC_0-τは、健康成人と比べ差はみられなかった。t_1/2は、高度の腎障害患者において未変化体、M-Ⅱいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-Ⅱで1.4倍であった⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 フルボキサミン

   健康成人（23例）を対象に、ラメルテオン8mgをフルボキサミン（CYP1A2阻害剤）1日1回200mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してC_max及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約2,700%及び8,200%増加し、M-Ⅱでそれぞれ約66%減少、31%増加した。一方、フルボキサミンの薬物動態には併用による影響は認められなかった⁶⁾ （外国人データ）。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン16mg^注）をフルコナゾール（CYP2C9阻害剤）4日間反復経口投与（1日目は400mg、その後1日1回200mg）の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してC_max及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約144%及び152%、M-Ⅱでそれぞれ約55%及び199%増加した。t_1/2は未変化体及びM-Ⅱでそれぞれ33%及び94%延長した⁷⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 ケトコナゾール

   健康成人（26例）を対象に、ラメルテオン16mg^注）をケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）1日2回200mgの4日間反復経口投与の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してC_max及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約36%及び84%、M-Ⅱでそれぞれ約23%及び93%増加した。t_1/2は未変化体及びM-Ⅱでそれぞれ31%及び52%延長した⁸⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.4 リファンピシン

   健康成人（27例）を対象に、ラメルテオン32mg^注）をリファンピシン（CYP誘導剤）1日1回600mgの11日間反復経口投与の11日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してC_max及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約82%及び81%、M-Ⅱでそれぞれ約81%及び89%減少した⁹⁾ （外国人データ）。

注）承認用量は1回8mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   慢性不眠症患者65例（年齢：20～64歳、平均値42.8歳）を対象（ただし、精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とし、1日1回プラセボ、4mg、8mg、16mg、32mg^注）を2日間投与した5剤5期クロスオーバー二重盲検比較試験の結果、「睡眠ポリグラフ検査による睡眠潜時」において、8mg群ではプラセボ群に比べ13.5分の短縮が認められている（p＜0.05）。なお、8mg群において睡眠薬の前治療歴のある患者では18.0分の短縮、前治療歴のない患者では12.7分の短縮が認められている¹⁰⁾ 。
   副作用発現頻度は、8mg群で11.5%（7/61例）であった。主な副作用は、傾眠が4.9%（3/61例）及び頭痛NOSが3.3%（2/61例）であった¹⁰⁾ 。,

2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   慢性不眠症患者1,130例（年齢：平均値48.8歳）を対象（ただし、過去12ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とし、1日1回プラセボ、4mg又は8mg^注）を14日間投与後、それぞれ4mg、8mg、16mg^注）に用量漸増しさらに14日間投与した二重盲検比較試験において、投与1週後の睡眠後調査票による自覚的睡眠潜時において、8mg群ではプラセボ群に比べ3.1分の短縮が認められたが、統計学的な有意差は認められなかった（p=0.0905）。なお、8mg群において非ベンゾジアゼピン系睡眠薬又はベンゾジアゼピン系睡眠薬の前治療歴のある患者ではそれぞれ2.3分の短縮、1.7分の延長、前治療歴のない患者では5.5分の短縮が認められた¹¹⁾ 。
   副作用発現頻度は、8mgを14日間投与後、16mgを14日間投与した群で12.2%（46/378例）であった。主な副作用は、傾眠が3.7%（14/46例）、頭痛が1.6%（6/46例）及びγ-グルタミルトランスフェラーゼ増加が0.8%（3/46例）であった¹¹⁾ 。,

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   慢性不眠症患者971例（年齢：20～80歳、平均値38.7歳）を対象（ただし、過去12ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とした二重盲検比較試験において、投与1週後の睡眠日誌による自覚的睡眠潜時はラメルテオン（8mg）群においてプラセボ群と比較して統計学的に有意に減少したが、投与2週後では有意差は認められなかった¹²⁾ 。

   		プラセボ群	ラメルテオン群	プラセボ群との差注）	p値注)
   観察期	評価例数	482	489	－	－
   	睡眠潜時 (分)	77.42±1.39	77.13±1.38
   投与1週目	評価例数	481	489	-4.54 ［-7.23，-1.85］	0.0010
   	睡眠潜時 (分)	65.69±0.97	61.15±0.97
   投与2週目	評価例数	478	478	-2.36 ［-5.25，0.53］	0.1093
   	睡眠潜時 (分)	59.47±1.04	57.11±1.04
   平均値±標準偏差 注）ベースライン値を共変量、薬剤群を要因とした共分散分析

   副作用発現頻度は、8mg群で7.8%（38/489例）であった。主な副作用は、傾眠が3.1%（15/489例）、頭痛、浮動性めまい、倦怠感及び血中尿酸増加が各0.6%（3/489例）であった¹²⁾ 。,

4. 17.1.4 国内長期投与試験

   慢性不眠症患者190例（年齢：平均値47.8歳）を対象（ただし、過去12ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とした長期投与試験において、ラメルテオン8mgの投与により睡眠潜時の短縮は長期にわたり維持された¹³⁾ 。

   評価時期	観察期	第1週	第4週	第12週	第24週
   評価例数	74	74	70	66	60
   睡眠潜時(分)	70.51 ±47.58	54.35 ±37.32	43.04 ±27.64	37.42 ±27.34	38.83 ±29.11
   平均値±標準偏差

   副作用発現頻度は、8mg群で10.8%（8/74例）であった。主な副作用は、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加が2.7%（2/74例）であった¹³⁾ 。,

1. 17.3.1 臨床薬理試験（呼吸抑制に及ぼす影響）

   軽度又は中等度の閉塞性睡眠時無呼吸患者に対する16mg^注）単回投与において、睡眠中の無呼吸低呼吸指数への影響は認められていない¹⁴⁾ （外国人データ）。

注）承認用量は1回8mgである。

ラメルテオンは、メラトニンMT₁及びMT₂受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであり、ヒトメラトニンMT₁及びMT₂受容体に対する親和性（Ki値）はそれぞれ14.0pmol/L及び112pmol/L、フォルスコリン誘発cAMP生成反応を指標にしたアゴニスト活性のIC₅₀値はそれぞれ21.2pmol/L及び53.4pmol/Lである¹⁵⁾ 。ラメルテオンはGABA_A受容体をはじめとするGABA、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン及びアセチルコリンなどの神経伝達物質受容体に対して、10μmol/Lの濃度で検出可能な親和性を示さない¹⁵⁾ 。