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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 血清カリウム値異常の患者

   低カリウム血症又は高カリウム血症を起こすおそれがある。,,,

3. 9.1.3 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。本剤の成分であるロサルタンカリウムは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値のモニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行うこと。,

4. 9.1.4 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 体液量が減少している患者（水分摂取の不十分な患者、過度の発汗をしている患者）

   一過性の血圧低下を起こすおそれがある。

6. 9.1.6 減塩療法中の患者

   低ナトリウム血症を起こすおそれがある。特に、厳重な減塩療法中の患者では、一過性の血圧低下を起こすおそれがある。,

7. 9.1.7 重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。

8. 9.1.8 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者、及び高尿酸血症のある患者

   高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。,

9. 9.1.9 下痢、嘔吐のある患者

   電解質失調があらわれるおそれがある。

10. 9.1.10 高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者

    血清カルシウムを上昇させるおそれがある。

11. 9.1.11 交感神経切除後の患者

    本剤の降圧作用が増強されるおそれがある。

1. 9.2.1 無尿の患者又は透析患者

   投与しないこと。

2. 9.2.2 急性腎障害の患者

   投与しないこと。腎機能を更に悪化させるおそれがある。

3. 9.2.3 腎機能障害患者（血清クレアチニン値 2.0mg/dL超）

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。ヒドロクロロチアジドにより腎血流量が低下し、ロサルタンカリウムにより腎機能障害が悪化するおそれがある。

4. 9.2.4 腎機能低下患者（血清クレアチニン値 1.5～2.0mg/dL）

   本剤投与中は定期的に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。,

2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往のある患者（ただし、重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   外国において、軽・中等度のアルコール性肝硬変患者にロサルタンカリウム50mgを単回経口投与すると、健康成人と比較してロサルタンの消失速度が遅延し、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約5倍及び約2倍に上昇することが報告されている。また、ヒドロクロロチアジドは肝性昏睡を誘発するおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2) 。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、多臓器不全、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。なお、チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。,

授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期にロサルタンカリウム1mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド0.25mg/kg/day～ロサルタンカリウム50mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド12.5mg/kg/dayを投与した試験において、ロサルタンカリウム50mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド12.5mg/kg/day群で産児体重の減少及び腎の病理組織学的変化がみられた。また、ロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドの乳汁移行性も確認された。本試験の産児に対する無毒性量はロサルタンカリウム10mg/kg/day／ヒドロクロロチアジド2.5mg/kg/dayであった。ヒドロクロロチアジドは、ヒト母乳中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。乳児は電解質バランスがくずれやすい。

1. 9.8.1 一般に生理機能が低下している。
2. 9.8.2 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
3. 9.8.3 高齢者でのロサルタンカリウム単独投与における薬物動態試験で、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度が非高齢者に比べて高かった（非高齢者に比較してロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約2倍及び約1.3倍に上昇）。
4. 9.8.4 急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
5. 9.8.5 特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
6. 9.8.6 低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   不快感、口内異常感、発汗、蕁麻疹、呼吸困難、全身潮紅、浮腫等があらわれることがある。

2. 11.1.2 **血管性浮腫（頻度不明）

   **顔面、口唇、咽頭、舌等の腫脹があらわれることがある。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

3. 11.1.3 急性肝炎又は劇症肝炎（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 急性腎障害（頻度不明）
5. 11.1.5 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 低カリウム血症、高カリウム血症（いずれも頻度不明）

   血清カリウム値の異常変動に伴い、倦怠感、脱力感、不整脈等があらわれることがある。,,,

8. 11.1.8 不整脈（頻度不明）

   心室性期外収縮、心房細動等の不整脈があらわれることがある。

9. 11.1.9 汎血球減少、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）

11. 11.1.11 壊死性血管炎（頻度不明）
12. 11.1.12 間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（いずれも頻度不明）

    間質性肺炎、肺水腫があらわれることがある。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある^3),4),5),6) 。

13. 11.1.13 全身性エリテマトーデスの悪化（頻度不明）
14. 11.1.14 低血糖（頻度不明）

    脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

15. 11.1.15 低ナトリウム血症（頻度不明）

    倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、痙攣、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。,

16. 11.1.16 *急性近視、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出（いずれも頻度不明）

    *急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外で実施された疫学研究において、ヒドロクロロチアジドを投与された患者で、基底細胞癌及び有棘細胞癌のリスクが増加することが報告されている^7),8) 。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

• 〈ロサルヒド配合錠LD「日新」〉

  ロサルヒド配合錠LD「日新」とプレミネント配合錠LDを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ロサルタンカリウムとして50mg及びヒドロクロロチアジドとして12.5mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して、ロサルタンカリウム及びヒドロクロロチアジドの血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両製剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾ 。

• （1）ロサルタンカリウム

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ロサルヒド配合錠 LD「日新」	468.1±154.2	261.4±140.7	1.4±0.6	2.1±0.3
  プレミネント配合錠LD	457.1±99.7	250.0±86.7	1.3±0.9	2.1±0.3
  （Mean±S.D., n=29）

• 

• （2）ヒドロクロロチアジド

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-36 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ロサルヒド配合錠 LD「日新」	585.1±126.8	85.4±24.8	3.0±0.7	7.9±0.6
  プレミネント配合錠LD	582.8±99.8	88.9±17.5	2.6±0.9	7.9±0.7
  （Mean±S.D., n=12）

• 

ヒトにおいて、ロサルタンは主としてカルボン酸体へ代謝され、この代謝には、主としてCYP2C9が関与した。
ヒトにおいてヒドロクロロチアジドはほとんど代謝されなかった¹⁰⁾ 。

• 〈ロサルヒド配合錠HD「日新」〉

  ロサルヒド配合錠HD「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、ロサルヒド配合錠LD「日新」を標準製剤としたとき、ロサルタンカリウム及びヒドロクロロチアジドそれぞれの溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた¹¹⁾ 。

ロサルタンカリウムは、アンジオテンシンⅡ受容体のサブタイプAT₁受容体の拮抗薬である。内因性昇圧物質のアンジオテンシンⅡに対して受容体レベルで競合的に拮抗することにより降圧作用をあらわす。なお、主代謝物のカルボン酸体もこの活性を有する。
ヒドロクロロチアジドはチアジド系利尿薬である。腎遠位尿細管におけるNa⁺とCl^-の再吸収を抑制し、水の排泄を促進させる。炭酸脱水酵素阻害作用も有する。降圧作用は、初期には循環血流量の低下により、長期的には末梢血管の拡張によると考えられている¹⁰⁾ 。