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• 1. 9.1.1 出血傾向及びその素因のある患者（頭蓋内出血の既往のある患者）

     出血を生じるおそれがある。

  2. 9.1.2 高血圧が持続する患者

     本剤投与中は十分な血圧コントロールを行うこと。出血のリスクが高まる。

  3. 9.1.3 他のチエノピリジン系薬剤（クロピドグレル等）に対し過敏症の既往歴のある患者

     本剤投与後に血管浮腫を含む過敏症を発現するおそれがある。

  4. 9.1.4 低体重の患者（体重50kg以下）

     年齢、腎機能等の他の出血リスク因子及び血栓性イベントの発現リスクを評価した上で、必要に応じて減量も考慮すること。出血の危険性が増大するおそれがある。,

  5. 9.1.5 脳梗塞又は一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴のある患者

     海外臨床試験で、臨床用量を超える高用量において出血の危険性が増大したとの報告がある。

1. 9.2.1 高度の腎機能障害のある患者

   出血の危険性が増大するおそれがある。

1. 9.3.1 高度の肝機能障害のある患者

   凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
動物実験（ラット）で胎児への移行が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

生理機能が低下しているので、出血の危険性が増大するおそれがある。

1. 11.1.1 出血（1.0%）

   頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、消化管出血、心嚢内出血等の出血があらわれることがある。,,,,,

2. 11.1.2 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）（頻度不明）

   TTPの初期症状（倦怠感、食欲不振、紫斑等の出血症状、意識障害等の精神・神経症状、血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、発熱、腎機能障害等）が認められた場合には、直ちに投与を中止し、血液検査（網赤血球、破砕赤血球の同定を含む）を実施し、必要に応じ血漿交換等の処置を行うこと。

3. 11.1.3 過敏症（頻度不明）

   血管浮腫を含む過敏症があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（頻度不明）
5. 11.1.5 無顆粒球症、再生不良性貧血を含む汎血球減少症（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

マウスに2年間経口投与した試験で、雄マウスの300mg/kg/日以上、雌マウスの100mg/kg/日以上の投与群で、肝腫瘍の発現増加が認められたとの報告がある。一方、ラットに2年間経口投与した試験では腫瘍の発生は認められていないとの報告がある。

1. 16.1.1 プラスグレル錠

   プラスグレルは経口投与後に速やかに代謝されるため、血漿中にプラスグレルの未変化体は検出されず、活性代謝物R-138727の血漿中濃度を測定した。
   健康成人に、投与1日目にプラスグレル20mg及び投与2～7日目にプラスグレル3.75mgを1日1回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態パラメータは次のとおりであった^2),3) 。

   活性代謝物R-138727の薬物動態パラメータ

   投与量	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUClast （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   20mg （投与1日目）	23	177.1±96.3	0.6±0.2	185.1±66.5	4.9±5.8
   3.75mg （投与7日目）	23	29.2±15.5	0.6±0.4	26.3±9.2	0.9±0.4
   mean±SD

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

• 〈プラスグレル錠3.75mg「日新」〉

  プラスグレル錠3.75mg「日新」とエフィエント錠3.75mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラスグレルとして3.75mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与し、代謝物R-95913（活性代謝物R-138727の前駆体）のRS体の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差の90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、且つ、対数値の平均値の差はlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であった。また、R-95913のRS体以外の異性体3種（SS体、SR体、RR体）及びR-95913の総量についても統計解析を行い、同様の結果が得られた。以上より、両製剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾ 。

• 代謝物R-95913RS体の薬物動態パラメータ（生物学的同等性、錠3.75mg）

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  プラスグレル錠3.75mg「日新」	8.5174± 2.6141	5.6003± 2.5083	0.7±0.3	5.73±2.53
  エフィエント錠3.75mg	8.3630± 2.8520	5.5965± 2.2354	0.8±0.6	5.45±2.74
  （Mean±S.D., n=52）

• 

• 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈プラスグレル錠20mg「日新」〉

  プラスグレル錠20mg「日新」とエフィエントOD錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラスグレルとして20mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与（水で服用）し、代謝物R-95913のRS体の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差の90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、且つ、対数値の平均値の差はlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であった。また、R-95913のRS体以外の異性体3種（SS体、SR体、RR体）及びR-95913の総量についても統計解析を行い、同様の結果が得られた。以上より、両製剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾ 。

• 代謝物R-95913RS体の薬物動態パラメータ（生物学的同等性、錠20mg）

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  プラスグレル錠20mg「日新」	57.202± 15.168	47.284± 16.925	0.7±0.3	3.53±1.95
  エフィエントOD錠20mg	54.935± 13.583	45.799± 16.787	0.6±0.3	3.64±1.50
  （Mean±S.D., n= 54）

• 

• 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にプラスグレル20mgを単回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態は、空腹時では食後投与と比較してCmaxが約3.3倍に増加したが、AUCに顕著な差は認められなかった⁶⁾ 。 ,,

ラットに¹⁴C-プラスグレルを単回経口投与した場合、組織中放射能濃度は多くの組織で投与1時間後に最高値を示し、胃、小腸、肝臓、腎臓及び膀胱では血液中よりも高い放射能濃度を認めた。これらに加え、投与72時間後では甲状腺及び大動脈でも血液中よりも高い放射能濃度を認めた。その他の組織では、血液中と同程度かそれ以下であった。また、反復投与した場合、投与14日目には組織への分布がほぼ定常状態に達した⁷⁾ 。

経口投与されたプラスグレル塩酸塩は、小腸細胞でヒトカルボキシルエステラーゼにより速やかにR-95913に代謝され、さらに小腸及び肝臓の薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）により代謝され、活性代謝物であるR-138727が生成する。in vitro試験からR-138727への代謝には、CYP3A及びCYP2B6が主たる酵素として関与することが示唆されている⁸⁾ 。

健康成人男性に¹⁴C-プラスグレル15mgを単回経口投与した場合、投与240時間以内に放射能の累積排泄率は95%以上に達し、放射能の約68%が尿中から、約27%が糞中から排泄された⁹⁾ （外国人データ)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）にプラスグレル60mg^注1) を単回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態は、健康成人と比較して差は認められなかった。透析を必要とする末期腎機能障害患者では、健康成人と比較して活性代謝物R-138727のAUCが42%及びCmaxが51%低下した¹⁰⁾ （外国人データ)。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）に、投与1日目にプラスグレル60mg及び投与2～6日目にプラスグレル10mgを1日1回経口投与したとき^注1) の活性代謝物R-138727の薬物動態は、健康成人と比較して差は認められなかった¹¹⁾ （外国人データ)。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者（75歳以上）に、投与1日目にプラスグレル20mg及び投与2～7日目にプラスグレル3.75mgを1日1回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態は、非高齢者と比較して差は認められなかった²⁾ 。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   プラスグレル塩酸塩とCYP3A阻害剤であるケトコナゾールを併用投与した場合の活性代謝物R-138727の薬物動態は、プラスグレル塩酸塩単独投与と比較してCmaxが初回負荷用量（60mg）投与時で約46%及び維持用量（15mg）投与時^注1) で約34%低下したが、AUC_0-24hへの影響は認められなかった。また、血小板凝集抑制率（20μM ADP惹起）は初回負荷用量及び維持用量投与時のいずれもケトコナゾールの併用による影響を受けなかった¹²⁾ （外国人データ)。

2. 16.7.2 リファンピシン

   CYP3A、CYP2B6の誘導剤であるリファンピシンの前投与（600mg/日）は、プラスグレル塩酸塩初回負荷用量（60mg）投与時及び維持用量（10mg）投与時^注1) のR-138727の曝露に影響を及ぼさなかった¹³⁾ （外国人データ)。

3. 16.7.3 ランソプラゾール、ラニチジン

   プロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾールと併用した場合及びH₂受容体拮抗剤であるラニチジンと併用した場合、プラスグレル塩酸塩単独投与と比較してR-138727のCmaxがプラスグレル60mg^注1) 投与時で約14～29%低下したが、AUCへの影響は認められなかった。また、血小板凝集抑制作用（血小板活性化の抑制）は併用による影響を受けなかった^14),15) （外国人データ)。

• 〈プラスグレル錠2.5mg「日新」〉

  プラスグレル錠2.5mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日 薬生薬審発0319第1号）」に基づき、プラスグレル錠3.75mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた¹⁶⁾ 。

• 注1) 本剤の承認用量は、初回負荷用量20mg、維持用量3.75mg/日である。

• 〈急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞）〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     PCIが適用される予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞）患者1,385例を対象とした国内第Ⅲ相二重盲検比較試験における投与24週後までの主要心血管イベントの発現率は次のとおりであった^17),18) 。

     PCI適用予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞）患者における投与24週後までの主要心血管イベント^注2) の発現率（国内第Ⅲ相臨床試験）

     	プラスグレル群注3)	クロピドグレル群注4)	ハザード比 （95%信頼区間）
     発現率（例数）	9.3% （64/685）	11.8% （80/678）	0.773 （0.557,1.074）
     注2) 心血管死、非致死性心筋梗塞及び非致死性虚血性脳卒中の複合エンドポイント 注3) アスピリン81～100mg/日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量20mg、維持用量3.75mg/日 注4) アスピリン81～100mg/日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量300mg、維持用量75mg/日

     副作用発現頻度は、プラスグレル群で47.7%（327/685例）、クロピドグレル群で39.5%（268/678例）であった。主な副作用は皮下出血で、プラスグレル群9.1%（62/685例）、クロピドグレル群7.7%（52/678例）であった。
     冠動脈バイパス術（CABG）に関連しない、大出血及び小出血の発現率は、プラスグレル群で5.7%（39/685例）、クロピドグレル群で4.3%（29/678例）であった。このうち、PCIの合併症の発現率は、プラスグレル群で2.8%（19/685例）、クロピドグレル群で1.8%（12/678例）であった。
     CABGに関連しない、大出血、小出血及び臨床的に重要な出血の発現率は、プラスグレル群で9.6%（66/685例）、クロピドグレル群で9.6%（65/678例）であった。
     なお、初回負荷投与を除き、原則食後投与であった。,

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

     PCIが適用される予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞）患者13,619例を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検試験における主要心血管イベントの発現率は次のとおりであった^19),20) 。

     PCI適用予定の急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞）患者における主要心血管イベント^注5)の発現率（海外第Ⅲ相臨床試験）

     	発現率（例数）	ハザード比 （95%信頼区間）	P値注8)
     	プラスグレル群注6)
     	クロピドグレル群注7)
     急性冠症候群全体	9.44% （643/6,813）	0.812 （0.732,0.902）	P＜0.001
     	11.49% （781/6,795）
     不安定狭心症、 　非ST上昇心筋梗塞	9.30% （469/5,044）	0.820 （0.726,0.927）	P=0.002
     	11.23% （565/5,030）
     ST上昇心筋梗塞	9.84% （174/1,769）	0.793 （0.649,0.968）	P=0.019
     	12.24% （216/1,765）
     注5) 心血管死、非致死性心筋梗塞及び非致死性脳卒中の複合エンドポイント 注6) アスピリン75～325mg/日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量60mg、維持用量10mg/日を6～15ヵ月間投与した。 注7) アスピリン75～325mg/日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量300mg、維持用量75mg/日を6～15ヵ月間投与した。 注8) Gehan-Wilcoxon検定。最初に不安定狭心症/非ST上昇心筋梗塞患者を対象とした解析を実施し、プラスグレルの優越性が検証された場合に、ST上昇心筋梗塞患者を含めたすべての急性冠症候群患者を対象とした解析を実施することとした。

     有害事象発現頻度は、プラスグレル群で80.3%（5,416/6,741例）、クロピドグレル群で80.0%（5,374/6,716例）であった。主な出血性有害事象は挫傷で、プラスグレル群6.9%（468/6,741例）、クロピドグレル群3.9%（262/6,716例）であった。
     CABGに関連しない、大出血及び小出血の発現率は、プラスグレル群で4.5%（303/6,741例）、クロピドグレル群で3.4%（231/6,716例）であった。

     注)本剤の承認用量は、初回負荷用量20mg、維持用量3.75mg/日である。

• 〈安定狭心症、陳旧性心筋梗塞〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     安定狭心症、陳旧性心筋梗塞患者774例を対象とした国内第Ⅲ相二重盲検試験における投与24週後までの主要心血管イベントの発現率は次のとおりであった^21),22) 。

     安定狭心症、陳旧性心筋梗塞患者における投与24週後までの主要心血管イベント^注9)の発現率（国内第Ⅲ相臨床試験）

     	プラスグレル群注10)	クロピドグレル群注11),注12)
     発現率（例数）	4.1%（15/370）	6.7%（25/372）
     注9) 心血管死、非致死性心筋梗塞及び非致死性虚血性脳卒中の複合エンドポイント 注10) アスピリン81～100mg/日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量20mg、維持用量3.75mg/日又は初回負荷投与せずに維持用量3.75mg/日 注11) アスピリン81～100mg/日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量300mg、維持用量75mg/日又は初回負荷投与せずに維持用量75mg/日 注12) 参考として設定した群であり、統計学的な比較対照群ではない。

     副作用発現頻度は、プラスグレル群で43.2%（160/370例）、クロピドグレル群で39.8%（148/372例）であった。主な副作用は皮下出血で、プラスグレル群12.7%（47/370例）、クロピドグレル群9.1%（34/372例）であった。
     CABGに関連しない、大出血、小出血及び臨床的に重要な出血の発現率は、プラスグレル群で5.4%（20/370例）、クロピドグレル群で6.2%（23/372例）であった。
     なお、初回負荷投与を除き、原則食後投与であった。,

  2. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験

     安定狭心症、陳旧性心筋梗塞患者422例を対象とした国内第Ⅱ相二重盲検試験において、高齢（75歳以上）又は低体重（50kg以下）の患者での投与12週後までの主要心血管イベント（全死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、再入院を要する心筋虚血及び血行再建術の複合エンドポイント）の発現率は、プラスグレル2.5mg群^注13) で5.4%（2/37例）、プラスグレル3.75mg群^注14) で10.8%（4/37例）、クロピドグレル群^{注15),注16)} で11.1%（4/36例）であった²³⁾ 。,
     副作用発現頻度は、プラスグレル2.5mg群で32.4%（12/37例）、プラスグレル3.75mg群で48.6%（18/37例）、クロピドグレル群で44.4%（16/36例）であった。主な副作用は皮下出血で、プラスグレル2.5mg群0%（0/37例）、プラスグレル3.75mg群16.2%（6/37例）、クロピドグレル群11.1%（4/36例）であった。
     CABGに関連しない、大出血及び小出血の発現率は、プラスグレル2.5mg群で0%（0/37例）、プラスグレル3.75mg群で2.7%（1/37例）、クロピドグレル群で2.8%（1/36例）であった。

     注13) アスピリン81～100mg/日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量20mg、維持用量2.5mg/日
     注14) アスピリン81～100mg/日を併用し、プラスグレルを初回負荷用量20mg、維持用量3.75mg/日
     注15) アスピリン81～100mg/日を併用し、クロピドグレルを初回負荷用量300mg、維持用量75mg/日
     注16) 参考として設定した群であり、統計学的な比較対照群ではない。

プラスグレル塩酸塩はプロドラッグであり、生体内で活性代謝物に変換された後、血小板膜上のADP受容体P2Y12を選択的かつ非可逆的に阻害することで血小板凝集を抑制する^{24),25),26),27)} 。

各種実験動物（ラット、イヌ、サル）に経口投与したプラスグレルは、ADPにより惹起される血小板凝集を抑制した。
健康成人23例に初回負荷用量としてプラスグレル20mgを初日に投与し、翌日から維持用量3.75mg/日を6日間投与したとき、血小板凝集抑制作用は、初回負荷投与1時間後から速やかに発現した。20mgの初回負荷用量により、血小板凝集抑制率は、初回負荷投与1時間後に34%、8時間後に最高値52%を示し、維持用量投与期間中はほぼ同様な値で推移した^{2),24),27),28)} 。

ラット動静脈シャント血栓モデル及び電気刺激による動脈血栓モデルにおいて、プラスグレルは経口投与により、用量に依存して血栓形成を抑制した。ラット動静脈シャント血栓モデルにおけるプラスグレルの抗血栓作用は、アスピリンとの併用により増強された^24),28) 。

ラット心筋梗塞モデルにおいて、プラスグレル塩酸塩を経口投与すると、心筋梗塞サイズが減少した。プラスグレルは経口投与により、ラット血栓性及び塞栓性脳梗塞モデルにおいて脳梗塞サイズを減少させ、ラット末梢動脈閉塞症モデルにおいて下肢の病変進行を抑制した^27),29) 。