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1. 9.1.1 経口エストロゲン療法にて顕著な高トリグリセリド血症（>500mg/dL）の既往歴のある患者

   血清トリグリセリド値のモニターを行うこと。本剤の服用により血清トリグリセリド上昇があらわれることがある。

国内臨床試験では除外されている。

国内臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊婦に本剤を投与した場合、胎児に悪影響を及ぼすおそれがある。ウサギでは、流産及び低頻度で胎児心奇形（心室中隔欠損）が認められた。ラットでは、胎児の発達遅延及び発育異常（波状肋骨、腎盂拡張）あるいは分娩遅延又は分娩困難、出生児生存率の低下、身体発育分化の変化、発育分化抑制や下垂体ホルモンの変化、出生児におけるリンパ球組織の減少といった所見が認められ、また、高用量では、分娩困難による母動物及び産児の死亡の報告がある。

授乳中の女性には投与しないこと。本剤がヒト乳汁中へ移行するかどうかは不明である。

1. 11.1.1 静脈血栓塞栓症（頻度不明）

   深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症があらわれることがあるので、下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等の症状が認められた場合には投与を中止すること。,

2. 11.1.2 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国における骨粗鬆症治療（骨折）試験において、本剤投与群はプラセボ群に比べ子宮内膜厚のわずかな増加を示したとの報告がある。臨床的に意味のある子宮内膜増殖であるとはされていないが、本剤治療中に子宮内膜の異常（原因不明の子宮・性器出血、子宮内膜増殖等）が認められた場合には症状に応じて詳しい検査を行うこと。
2. 15.1.2 外国において、本剤と経口エストロゲン製剤を併用した閉経後女性で子宮内膜厚が増加したとの報告がある。
3. 15.1.3 本剤投与により、対照群に比べ乳癌のリスクの上昇は認められていないが、本剤治療中に乳房に原因不明の異常が認められた場合には症状に応じて詳しい検査を行うこと。
4. 15.1.4 外国で実施された冠動脈疾患がある又はそのリスクが高い閉経後女性を対象^注1)とした試験¹⁾ において、本剤投与群において脳卒中による死亡率が高かったとの報告がある。脳卒中による死亡率はプラセボ投与群で1.5/1000人/年に対して本剤投与群で2.2/1000人/年であった。
   注1) 本剤の承認された効能又は効果は閉経後骨粗鬆症である。

雌ラット及びマウスにおけるがん原性試験の結果、卵巣腫瘍の発生が認められたとの報告がある。これらの所見は卵胞機能及び性ホルモンバランスの不均衡に起因する変化である可能性が高いと考えられ、げっ歯類に特異的な変化であることが知られている²⁾ 。長期臨床試験において、卵巣機能が低下した閉経後女性における本剤の投与と腫瘍発生との間に明確な関係は示唆されていない。

1. 16.1.1 *単回投与試験

• 閉経後健康女性52例にラロキシフェン塩酸塩120mg（60mg錠2錠）^注2) を空腹時に単回経口投与した時の血漿中ラロキシフェン濃度は複数のピークを示した。C_maxのCV%は94.8%、AUC_0-∞のCV%は55.7%を示し、個体間変動が大きいことが示された。なお、ラロキシフェン塩酸塩1.0mg静脈内投与時^注2) の分布容積は7.5L/kgであった^3),4) 。

• 表1）閉経後健康女性にラロキシフェン塩酸塩120mg（60mg錠2錠）^注2) 単回経口投与時の血漿中ラロキシフェン濃度より算出した薬物動態パラメータ

  Cmax（ng/mL）	tmaxa）（hr）	AUC0-∞（ng・hr/mL）	t1/2b）（hr）
  1.635（94.8）	9（1～24）	55.9（55.7）	24.3（15.8～103.9）
  算術平均（CV%）：n=52 a）中央値（範囲） b）調和平均（範囲）

1. 16.1.2 *反復投与試験

• 閉経後健康女性16例に、ラロキシフェン塩酸塩60mgを1日1回14日間反復経口投与した。14日間の反復経口投与により血漿中ラロキシフェン濃度は定常状態に達することが示された。また、60mg以下において投与量比例性が示された⁵⁾ 。

• 表2）閉経後健康女性にラロキシフェン塩酸塩60mgを1日1回14日間反復経口投与した時の血漿中ラロキシフェン濃度より算出した薬物動態パラメータ

  Css,max （ng/mL）	Css,ave （ng/mL）	Css,min （ng/mL）	tmaxa） （hr）	AUCss （ng・hr/mL）	CLp,ss （L/hr/kg）
  1.750（32.4）	1.384（34.2）	1.099（37.0）	8（1～8）	33.2（34.2）	36.5（48.1）
  算術平均（CV%）：n=16 a）中央値（範囲）

1. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ラロキシフェン塩酸塩錠60mg「日新」とエビスタ錠60mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラロキシフェン塩酸塩として60mg）閉経後健康女性に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾ 。

• 表3）薬物動態パラメータ（生物学的同等性試験）

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-96 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ラロキシフェン塩酸塩錠60mg「日新」	22.67±7.27	0.67±0.42	9.0±9.3	54.8±38.1
  エビスタ錠60mg	23.37±7.46	0.68±0.38	7.0±5.6	47.5±24.0
  （Mean±S.D., n=24）

• 

• 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 *バイオアベイラビリティ

   外国人の閉経後健康女性8例に、クロスオーバーデザインを用いてラロキシフェン塩酸塩120mg（60mg錠2錠）^注2) の経口投与及びラロキシフェン塩酸塩1.0mgの静脈内投与^注2) を実施し、ラロキシフェンの吸収について評価した。ラロキシフェン塩酸塩120mg経口投与時のラロキシフェンの絶対的バイオアベイラビリティは2.0%、吸収率は63%であった。なお、ラロキシフェンは腸肝循環することが示唆されている⁴⁾ 。

1. 16.2.2 *食事の影響

   外国人の閉経後健康女性14例に、空腹時及び食事の摂取下においてラロキシフェン塩酸塩120mg（60mg錠2錠）^注2) を単回経口投与した結果、空腹時のC_max及びAUC_0-tはそれぞれ0.9ng/mL及び41.5ng・hr/mL、食事の摂取下のC_max及びAUC_0-tはそれぞれ1.1ng/mL及び49.1ng・hr/mLを示し、これらの間に統計的に有意な差は認められなかった⁷⁾ 。

1. 16.3.1 *蛋白結合

   日本人の閉経後女性15例の血漿サンプルを用いて、³H-ラロキシフェンと血漿中蛋白の結合をin vitro試験で評価した。
   血漿蛋白結合率の平均値は97.7%（範囲：96.6～98.5%）であった。また、外国人の閉経後女性の血漿サンプルを用いて評価した結果、³H-ラロキシフェンはアルブミンと99.6%、α₁-酸性糖蛋白質と88.9%の結合率であった⁸⁾ 。

*外国人の健康成人4例（男性^注3) 3例及び閉経後女性1例）に¹⁴C-ラロキシフェン塩酸塩199.7mg^注2) のアルコール性水溶液を単回経口投与した。3種類のグルクロン酸抱合体のみが血漿中及び尿中に検出され、酸化代謝物は認められなかった。血漿中の未変化体は総放射活性の約1.0%であった⁹⁾ 。

*外国人の健康成人4例（男性^注3) 3例及び閉経後女性1例）に¹⁴C-ラロキシフェン塩酸塩199.7mg^注2) のアルコール性水溶液を単回経口投与した。糞便中に50～79%、尿中に3.3～5.5%の放射活性が排泄された¹⁰⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害

   外国人の腎機能正常男性^注3) 10例及び腎機能障害男性^注3) 10例にラロキシフェン塩酸塩120mg（60mg錠2錠）^注2) を単回経口投与した。腎機能障害男性は腎機能正常男性に比較してAUC_0-∞が約2.2倍、C_maxが約1.4倍であった¹¹⁾ 。

2. 16.6.2 肝機能障害

   外国人の健康成人8例（女性5例、男性^注3) 3例）及び肝硬変患者9例（女性5例、男性^注3) 4例）にラロキシフェン塩酸塩60mgを単回経口投与した。肝硬変患者は健康成人に比較してAUC_0-∞が約2.5倍、C_maxが約2.1倍であった¹²⁾ 。

1. 16.7.1 コレスチラミン

   外国人の閉経後健康女性14名において、コレスチラミン（無水コレスチラミンとして4～8gを1～2回/日）の反復経口投与によりラロキシフェン塩酸塩120mg（60mg錠2錠）^注2) 単回経口投与時のAUC_0-tは60%低下した¹³⁾ 。

2. 16.7.2 アンピシリン

   外国人の閉経後健康女性14名において、アンピシリン500mg（4回/日）の反復経口投与によりラロキシフェン塩酸塩120mg（60mg錠2錠）^注2) 単回経口投与時のC_maxは28%低下した¹⁴⁾ 。

1. 17.1.1 *国内第Ⅲ相試験

   日本人の閉経後骨粗鬆症女性284例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ラロキシフェン塩酸塩60mg/日、120mg/日^注4) 又はプラセボを1年間経口投与した（すべての患者にカルシウムとして500mg/日、ビタミンD200IU/日を補給）。そのうちラロキシフェン塩酸塩60mg群（92例）における結果を下表に示す。ラロキシフェン塩酸塩投与により、腰椎骨密度の有意な増加と、各種骨代謝マーカーの有意な低下が認められた。

• 表1）ラロキシフェン塩酸塩60mg群における投与前値からの変化率（%）

  	24週	40週	52週
  腰椎骨密度（第2～第4）	+3.3a）	+3.7a）	+3.5a）
  血清オステオカルシン	-32.2a）	―	-34.5a）
  骨型アルカリホスファターゼ	-41.3a）	―	-47.9a）
  尿中I型コラーゲンC末端テロペプチド/Cr	-43.0a）	―	-43.6a）
  尿中I型コラーゲンN末端テロペプチド/Cr	―	―	-33.5a）
  a）プラセボ群との比較で統計学的に有意（p<0.05）であった。 腰椎骨密度は平均値で、各種骨代謝マーカーは中央値で示した。

• 副作用発現頻度は、ラロキシフェン塩酸塩60mg群で34.8%（32/92例）であった。主な副作用は、ほてりが4.3%（4/92例）、筋痙攣、乳房うっ滞及び皮膚炎が各3.3%（3/92例）であった^15),16) 。

1. 17.1.2 *外国第Ⅲ相試験

   外国人の閉経後骨粗鬆症女性7705例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ラロキシフェン塩酸塩60mg/日、120mg/日^注4) 又はプラセボを3年間経口投与した（すべての患者にカルシウムとして500mg/日、ビタミンD400～600IU/日を補給）。ラロキシフェン塩酸塩60mg群（2557例）において、新規椎体骨折が発生した患者の割合はプラセボ群に対して、既椎体骨折のない患者群で55%、既椎体骨折のある患者群で30%低下しており、いずれも統計学的に有意（p<0.05）であった。この骨折抑制効果は4年まで投与を継続して検討した結果においても維持されていた。また、投与1年目までに自覚症状を伴った新規椎体骨折（新規臨床椎体骨折）が発生した患者の割合はプラセボ群に比し68%低下し、統計学的に有意（p<0.05）であった。一方、腰椎骨密度（第1～第4）の投与前値からの変化率は、1年目で+2.5%、2年目で+2.9%、3年目で+3.2%と増加し、いずれもプラセボ群と比較して統計学的に有意（p<0.05）であった。
   有害事象発現頻度は、ラロキシフェン塩酸塩60mg群で92.5%（2365/2557例）、プラセボ群で92.4%（2380/2576例）であった。このうち、重篤な有害事象は、ラロキシフェン塩酸塩60mg群で23.9%（610/2557例）、プラセボ群で25.2%（650/2576例）であった^{17),18),19),20),21)} 。

*ラロキシフェンはエストロゲン受容体を介して作用を発現する。骨においてはエストロゲン受容体に結合後、骨代謝回転に関与するサイトカインを介して、エストロゲンと同様な骨吸収抑制作用を示す。また、脂質代謝に対してもエストロゲンと同様の作用を示す。卵巣切除ラットの子宮重量に関する試験において、エストロゲン0.1mg/kg/日投与群では子宮重量は285%増加し、ラロキシフェン0.01～10mg/kg/日投与群では18%から65%増加したが用量反応性は認められなかった。なお、ラロキシフェン投与により卵巣切除ウサギ（210mg/日）及びサル（1及び5mg/kg/日）においては子宮重量の増加は認められなかった。乳腺刺激作用の有無を確認する目的で、卵巣切除サルを用いて乳腺小葉組織量を計測した結果、ラロキシフェン投与群と対照群との間に差は認められなかった^{22),23),24),25),26),27),28),29),30),31),32)} 。

ラットの卵巣切除モデルにおいてラロキシフェン1～10mg/kg/日を卵巣切除4日後より投与した結果、腰椎、脛骨等における骨密度減少及び骨強度低下を抑制し、これらの効果は12ヵ月間投与後でも保持された。サルにおいてもラロキシフェン1及び5mg/kg/日を卵巣切除翌日より投与した結果、卵巣切除による骨密度減少を抑制し、これらの効果は2年間投与後でも保持され、腰椎における骨密度増加作用と骨強度低下抑制作用との間には正の相関が認められた。また、卵巣切除したラット及びサルでの生化学的マーカー値の変動から亢進した骨代謝回転に対する抑制効果が示された^{26),27),33),34),35)} 。

ラットの卵巣切除モデルにおいて、ラロキシフェン3mg/kg/日の投与は海綿骨における骨梁数の減少や骨梁間隙の増大を改善し、正常な微細構造を有する骨を形成した。ラットにおけるこれらの効果は10ヵ月間投与後でも保持された^28),36) 。

卵巣切除ラットにラロキシフェン1mg/kg/日を投与し、大腿骨骨折部分における力学的性質及び材質特性を検討した結果、卵巣切除による骨折部分における剛性低下、材質特性（ヤングの剛性率）の低下あるいは骨形成速度の上昇に対する抑制効果が認められた^37),38) 。