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1. 9.1.1 消耗性疾患の患者

   過度の体温下降・血圧低下によるショック症状があらわれやすい。,,

2. 9.1.2 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させることがある。,,

3. 9.1.3 血液の異常又はその既往歴のある患者（重篤な血液の異常のある患者を除く）

   血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。,

4. 9.1.4 出血傾向のある患者

   血小板機能異常が起こることがあるため出血傾向を助長するおそれがある。

5. 9.1.5 高血圧症のある患者（重篤な高血圧症のある患者を除く）

   プロスタグランジン合成阻害作用に基づくNa・水分貯留傾向があるため血圧をさらに上昇させるおそれがある。

6. 9.1.6 心機能障害のある患者（重篤な心機能不全のある患者を除く）

   プロスタグランジン合成阻害作用に基づくNa・水分貯留傾向があるため心機能を悪化させるおそれがある。,

7. 9.1.7 SLE（全身性エリテマトーデス）の患者

   SLE症状（腎機能障害等）を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある。,

9. 9.1.9 潰瘍性大腸炎の患者

   症状が悪化したとの報告がある。

10. 9.1.10 クローン病の患者

    症状が悪化したとの報告がある。

11. 9.1.11 消化管手術後の患者

    消化管縫合不全を起こすおそれがある。

12. 9.1.12 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者

    本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能又は効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。

13. 9.1.13 感染症を合併している患者

    必要に応じて適切な抗菌剤を併用し、観察を十分に行い慎重に投与すること。感染症を不顕性化するおそれがある。

14. 9.1.14 以下の腎血流量が低下しやすい患者
    • 心機能障害のある患者
    • 利尿剤や腎機能に著しい影響を与える薬剤を投与中の患者
    • 腹水を伴う肝硬変のある患者
    • 大手術後の患者
    • 高齢者

有効循環血液量が低下傾向にあり、腎不全を誘発するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。腎血流量低下作用により、腎機能障害を悪化させることがある。,

2. 9.2.2 腎機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）

   腎血流量低下作用により、腎機能障害を悪化又は誘発することがある。,

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。肝機能障害を悪化させることがある。,,

2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   肝機能障害を悪化又は再発させることがある。,,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠中の投与で、胎児に動脈管収縮・閉鎖、徐脈、羊水過少が起きたとの報告があり、胎児の死亡例も報告されている。また、分娩に近い時期での投与で、胎児循環持続症（PFC）、動脈管開存、新生児肺高血圧、乏尿が起きたとの報告があり、新生児の死亡例も報告されている。
2. 9.5.2 子宮収縮を抑制することがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児のウイルス性疾患の患者に投与しないことを原則とするが、投与する場合には慎重に投与し、投与後の患者の状態を十分に観察すること。ジクロフェナクナトリウム製剤を投与後にライ症候群を発症したとの報告があり、また、同効類薬（サリチル酸系医薬品）とライ症候群との関連性を示す海外の疫学調査報告がある。（ライ症候群：水痘、インフルエンザ等のウイルス性疾患の先行後、激しい嘔吐、意識障害、痙攣（急性脳浮腫）と肝臓ほか諸臓器の脂肪沈着、ミトコンドリア変形、AST、ALT、LDH、CKの急激な上昇、高アンモニア血症、低プロトロンビン血症、低血糖等の症状が短期間に発現する高死亡率の病態）
2. 9.7.2 副作用の発現に特に注意し、必要最小限の使用にとどめるなど慎重に投与すること。副作用、特に過度の体温下降・血圧低下によるショック症状があらわれやすい。,,
3. 9.7.3 新生児及び乳児には、過度の体温上昇等やむを得ない場合にのみ投与すること。新生児及び乳児は、一般に体温調節機構が不完全なため、本剤の投与により過度の体温下降を起こす可能性がある。,

少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、必要最小限の使用にとどめるなど慎重に投与すること。高齢者では副作用、特に過度の体温下降・血圧低下によるショック症状があらわれやすい。,,,

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック（胸内苦悶、冷汗、呼吸困難、四肢冷却、血圧低下、意識障害等）、アナフィラキシー（蕁麻疹、血管浮腫、呼吸困難等）があらわれることがある。,,,,

2. 11.1.2 出血性ショック又は穿孔を伴う消化管潰瘍（いずれも頻度不明）

3. 11.1.3 消化管の狭窄・閉塞（頻度不明）

   消化管の潰瘍に伴い、狭窄・閉塞があらわれることがある。

4. 11.1.4 再生不良性貧血、溶血性貧血、無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）

   ,

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 急性腎障害（間質性腎炎、腎乳頭壊死等）、ネフローゼ症候群（いずれも頻度不明）

   乏尿、血尿、尿蛋白、BUN・血中クレアチニン上昇、高カリウム血症、低アルブミン血症等があらわれることがある。,,

7. 11.1.7 重症喘息発作（アスピリン喘息）（頻度不明）

   ,

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）
9. 11.1.9 *うっ血性心不全（頻度不明）

   ,

10. 11.1.10 無菌性髄膜炎（頻度不明）

    項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等があらわれることがある。特にSLE又は混合性結合組織病等のある患者では注意すること。

11. 11.1.11 重篤な肝機能障害（頻度不明）

    肝機能障害（劇症肝炎、広範な肝壊死等）に先行して、あるいは同時に急激な意識障害があらわれることがある。,,,

12. 11.1.12 急性脳症（頻度不明）

    かぜ様症状に引き続き、激しい嘔吐、意識障害、痙攣等の異常が認められた場合には、ライ症候群の可能性を考慮すること。

13. 11.1.13 横紋筋融解症（頻度不明）

    急激な腎機能悪化を伴うことがある。
    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。

14. 11.1.14 *心筋梗塞、脳血管障害（いずれも頻度不明）

    *心筋梗塞、脳血管障害等の心血管系血栓塞栓性事象があらわれることがある¹⁾。

1. 14.1.1 直腸投与による外用にのみ使用すること。
2. 14.1.2 本剤はできるだけ排便後に投与すること。

1. 15.1.1 インフルエンザの臨床経過中に脳炎・脳症を発症した患者（主として小児）のうち、ジクロフェナクナトリウムを投与された例で予後不良例が多いとする報告がある。
2. 15.1.2 インフルエンザ脳炎・脳症例の病理学的検討において脳血管の損傷が認められるとの報告があり、また、ジクロフェナクナトリウムは血管内皮修復に関与するシクロオキシゲナーゼ活性の抑制作用が強いとの報告がある。
3. 15.1.3 外国において、肝性ポルフィリン症の患者に投与した場合、急性腹症、四肢麻痺、意識障害等の急性症状を誘発するおそれがあるとの報告がある。
4. 15.1.4 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある^2),3),4)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にジクロフェナクナトリウム坐剤25mg及び50mgを朝食1時間後に単回直腸投与した場合の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁵⁾。

   薬物動態パラメータ

   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0→24 （ng/mL・hr）	T1/2 （hr）
   ジクロフェナクナトリウム坐剤 25mg	0.81±0.28	570±134	864±172	1.3
   ジクロフェナクナトリウム坐剤 50mg	1.00±0.14	881±83	2,440±191	1.3
   （n＝9、平均±SE）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) ジクロフェナクナトリウム坐剤12.5mg「日医工」

      ジクロフェナクナトリウム坐剤12.5mg「日医工」及びボルタレンサポ12.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1個（ジクロフェナクナトリウムとして12.5mg）健康成人男子に絶食単回直腸内投与して血漿中ジクロフェナクナトリウム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について分散分析法にて統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→6 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
      ジクロフェナクナトリウム坐剤12.5mg「日医工」	439.2±63.2	296.7±54.9	0.6±0.2	1.2±0.4
      ボルタレンサポ12.5mg	413.7±86.3	280.4±56.2	0.6±0.2	1.2±0.3
      （1個投与，Mean±S.D.，n＝14）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) ジクロフェナクナトリウム坐剤25mg「日医工」

      ジクロフェナクナトリウム坐剤25mg「日医工」及びボルタレンサポ25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1個（ジクロフェナクナトリウムとして25mg）健康成人男子に絶食単回直腸内投与して血漿中ジクロフェナクナトリウム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について分散分析法にて統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→6 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
      ジクロフェナクナトリウム坐剤25mg「日医工」	949.7±165.4	513±116	0.5±0.0	1.3±0.3
      ボルタレンサポ25mg	994.3±214.6	568±118	0.5±0.0	1.5±0.4
      （1個投与，Mean±S.D.，n＝12）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   3. (3) ジクロフェナクナトリウム坐剤50mg「日医工」

      ジクロフェナクナトリウム坐剤50mg「日医工」及びボルタレンサポ50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1個（ジクロフェナクナトリウムとして50mg）健康成人男子に絶食単回直腸内投与して血漿中ジクロフェナクナトリウム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について分散分析法にて統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→6 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
      ジクロフェナクナトリウム坐剤50mg「日医工」	1859.3±352.9	954±186	0.7±0.3	1.2±0.3
      ボルタレンサポ50mg	1712.7±229.7	1004±220	0.7±0.3	1.1±0.2
      （1個投与，Mean±S.D.，n＝12）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人に経口投与した場合、尿中には未変化体の他5種類の水酸化体が認められている^9),10)（外国人データ）。

小児における吸収及び排泄パターンは成人での場合と類似している^11),12)。

プロスタグランジン合成阻害作用による抗炎症、鎮痛及び解熱作用が考えられている¹³⁾。

1. 18.2.1 急性炎症に対する作用

   ジクロフェナクナトリウムは、カラゲニン浮腫（ラット）に対してインドメタシンと同等の抑制作用を示し、紫外線紅斑（モルモット）に対してはインドメタシン又はフルフェナム酸より強い抑制作用を示す。また酢酸投与による毛細血管透過性亢進（マウス）に対しインドメタシンと同等の抑制作用を示す^14),15)。

2. 18.2.2 亜急性・慢性炎症に対する作用

   ジクロフェナクナトリウムは、持続性浮腫、肉芽のう腫、肉芽腫、アジュバント関節炎等の実験的慢性炎症及び肉芽形成に対し優れた抑制作用を示す（ラット）。これらの作用は、インドメタシン及びプレドニゾロンに匹敵するものであり、フルフェナム酸、メフェナム酸あるいはフェニルブタゾンより明らかに強い^14),16),17)。

ジクロフェナクナトリウムは、Tail pinch法（モルヒネ負荷マウス）、酢酸ストレッチ法（マウス）、Randall-Selitto法（ラット）等で、多くの場合インドメタシン及びフルフェナム酸より強い鎮痛効果を示す^14),16)。

ジクロフェナクナトリウムは、ウシ精のうミクロソーム分画におけるプロスタグランジンの合成を低濃度で阻害し、その作用はインドメタシン、ナプロキセン等より強い（in vitro）¹³⁾。