医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣を起こすことがある。

2. 9.1.2 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。

3. 9.1.3 躁うつ病患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。

4. 9.1.4 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。

5. 9.1.5 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。

6. 9.1.6 心疾患のある患者

   房室ブロック、心室頻拍等があらわれたとの報告がある。

7. 9.1.7 出血性疾患の既往歴又は出血性素因のある患者

   出血傾向が増強するおそれがある。

8. 9.1.8 緑内障又は眼内圧亢進のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   排泄が遅延するおそれがある。

本剤のAUCが増大又は半減期が延長するおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。また、投与中に妊娠が判明した場合は投与を中止することが望ましい。
2. 9.5.2 妊娠後期（第3三半期）に本剤を投与された妊婦から出生した新生児において、呼吸困難、振戦、筋緊張異常、痙攣、易刺激性、傾眠傾向、意識障害、嘔吐、哺乳困難、持続的な泣き等の症状が発現したとの報告がある。なお、これらの症状は、薬物離脱症状として報告される場合もある。
3. 9.5.3 海外の疫学調査において、妊娠中に他のSSRIを投与された妊婦から出生した新生児において、新生児遷延性肺高血圧症のリスクが増加したとの報告がある。このうち1つの調査では、妊娠34週以降に生まれた新生児における新生児遷延性肺高血圧症発生のリスク比は、妊娠早期の投与では2.4（95％信頼区間1.2-4.3）、妊娠早期及び後期の投与では3.6（95％信頼区間1.2-8.3）であった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

• 〈効能共通〉
  1. 9.7.1 類薬において、海外で実施された18歳以下の大うつ病性障害（DSM-IVにおける分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
• 〈うつ病・うつ状態及び社会不安障害〉
  1. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈強迫性障害（小児）〉
  1. 9.7.3 11歳以下の女性では、男性及び12歳以上の女性と比較して本剤のAUC及びCmaxが増大する。
  2. 9.7.4 小児に長期間本剤を服用させる場合には、身長、体重の観察を行うこと。海外で、強迫性障害の小児にSSRIを投与し、食欲低下と体重減少・増加が発現したとの報告がある。
  3. 9.7.5 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は8歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

高い血中濃度が持続し、出血傾向の増強等がおこるおそれがあるので、増量に際しては、用量等に注意して慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多い。また、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群は主に高齢者において報告されているので、注意すること。なお、因果関係は不明であるが、心疾患のある高齢者において、房室ブロック、心室頻拍等があらわれたとの報告がある。

1. 11.1.1 痙攣（頻度不明）、せん妄、錯乱、幻覚、妄想（各0.1～5%未満）

2. 11.1.2 意識障害（頻度不明）

   意識レベルの低下・意識消失等の意識障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 セロトニン症候群（頻度不明）

   錯乱、発熱、ミオクロヌス、振戦、協調異常、発汗等が発現した場合は投与を中止し、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。なお、セロトニン作用薬との併用において、昏睡状態となり、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

5. 11.1.5 悪性症候群（頻度不明）

   向精神薬（抗精神病薬、抗うつ薬等）との併用により、無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

6. 11.1.6 白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）

   血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、総ビリルビン等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、食欲不振、頭痛、嘔気、嘔吐、全身倦怠感等があらわれた場合には電解質の測定を行い、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

十分な水とともに服用し、かみ砕かないよう指導すること。かみ砕くと苦みがあり、舌のしびれ感があらわれることがある。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。
2. 15.1.2 因果関係は不明であるが、自殺、心筋梗塞、AVブロック、動脈瘤、肺塞栓症・肺炎・出血性胸膜炎等の呼吸器系障害、再生不良性貧血、脳内出血、肺高血圧症、低ナトリウム血症、腫瘍又はがん、膵炎、糖尿病による死亡例が報告されている。
3. 15.1.3 国内の臨床試験における副作用として嘔気・悪心が11.8％に認められたが、その半数は服用の中止又は減量を要さず、服用を継続するうちに消失した。特別の対症療法は定まっていないが、ドンペリドンやメトクロプラミド等嘔気に対して汎用される薬剤により、症状が消失した例も報告されている。
4. 15.1.4 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
5. 15.1.5 海外で実施された臨床試験において、他の選択的セロトニン再取り込み阻害剤が精子特性を変化させ、受精率に影響を与える可能性が報告されている。

サルを用いた身体依存性及び精神依存性試験の結果、依存性は認められなかった。しかし、本剤は中枢神経系用剤であることから、誤用、気分転換などの使用を防止するため、本剤の誤用あるいは乱用の徴候についての観察を十分に行うことが望ましい。

1. 16.1.1 成人における血中濃度

   健康成人男子（n=6）に1回25～200mgを単回経口投与したときの血清中濃度は、約4～5時間後に最高値に達し、半減期約9～14時間で低下した。薬物動態パラメータは表1のとおりであった。また、健康成人男子（n=5）に75mgを1日1回反復経口投与したときの血清中濃度は投与3日目でほぼ定常状態に達した¹⁾。

   表1　成人におけるフルボキサミン薬物動態パラメータ

   投与量	Tmax（hr）	Cmax（ng/mL）	t1/2（hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   25mg	5.17±1.47	9.14±3.97	8.91±1.25	133±51
   50mg	4.67±1.37	17.25±3.03	9.83±2.23	302±69
   100mg	3.50±1.22	43.77±15.49	11.84±2.38	804±322
   200mg	4.67±1.51	91.81±16.67	14.11±4.13	2020±655
   Mean±S.D.

   （注）フルボキサミンマレイン酸塩錠の承認された1日用量は、通常50～150mgである。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) フルボキサミンマレイン酸塩錠25mg「日医工」

      フルボキサミンマレイン酸塩錠25mg「日医工」及びルボックス錠25を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フルボキサミンマレイン酸塩として25mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中のフルボキサミン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      表2　薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      フルボキサミンマレイン酸塩錠25mg「日医工」	123.7±93.8	6.56±4.15	5.4±1.3	12.8±2.4
      ルボックス錠25	128.1±85.9	6.95±4.14	5.0±1.3	14.0±2.4
      （1錠投与, Mean±S.D., n=24）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) フルボキサミンマレイン酸塩錠50mg「日医工」

      フルボキサミンマレイン酸塩錠50mg「日医工」及びルボックス錠50を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フルボキサミンマレイン酸塩として50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中のフルボキサミン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      表3　薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      フルボキサミンマレイン酸塩錠50mg「日医工」	288.7±125.1	15.5±5.5	5.6±1.7	14.0±4.5
      ルボックス錠50	286.8±95.0	15.2±4.5	6.4±2.0	12.9±3.1
      （1錠投与, Mean±S.D., n=24）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   3. (3) フルボキサミンマレイン酸塩錠75mg「日医工」

      フルボキサミンマレイン酸塩錠75mg「日医工」及びルボックス錠75を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フルボキサミンマレイン酸塩として75mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中のフルボキサミン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      表4　薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      フルボキサミンマレイン酸塩錠75mg「日医工」	452.2±160.7	23.0±7.2	4.7±1.3	14.0±2.4
      ルボックス錠75	481.1±193.4	24.4±7.6	4.8±1.2	13.4±2.4
      （1錠投与, Mean±S.D., n=23）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

平衡透析法により測定したヒト血清蛋白との結合率は、0.1μg/mLと0.5μg/mLの濃度で約81%であった³⁾（in vitro）。

フルボキサミンは肝臓で代謝され、肝薬物代謝酵素CYP2D6が関与していると考えられている⁴⁾。

フルボキサミンは、肝臓で酸化的に脱メチル化されて薬理活性を持たない代謝物となり、尿中に排泄される。健康成人に¹⁴C-フルボキサミンを経口投与したとき、投与後約70時間までの尿中累積放射能排泄率は、平均約94%であった^1),5)（外国人データ）。

1. 16.6.1 小児

   強迫性障害又はその他の精神疾患患者にフルボキサミンマレイン酸塩錠25mg/日を開始用量とし、6～11歳の患者にはフルボキサミンマレイン酸塩錠50～200mg/日、12～17歳の患者にはフルボキサミンマレイン酸塩錠50～300mg/日を1日2回反復経口投与したとき、薬物動態パラメータは表5のとおりであった。定常状態におけるフルボキサミンの曝露量は、6～11歳の女性患者で高かった⁶⁾（外国人データ）。

   表5　小児におけるフルボキサミン薬物動態パラメータ

   1日投与量	評価例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・hr/mL）	CL/F （L/hr）
   6～11歳の男性
   50mg	9	33.0±11.9	295.1±125.4	72.0±27.7
   100mg	8	114.5±57.9	1104.7±651.7	43.8±22.9
   200mg	7	347.9±183.0	3640.6±2086.2	26.4±14.5
   6～11歳の女性
   50mg	7	86.0±25.9	876.0±305.9	23.8±10.1
   100mg	7	357.5±165.0	3529.9±1551.4	15.0±13.6
   200mg	3	859.7±284.9	8876.3±3274.0	9.0±3.2
   12～17歳の男性
   50mg	9	27.3±13.0	257.3±138.9	100.4±72.9
   100mg	9	75.8±52.1	748.0±520.9	80.0±64.8
   200mg	9	248.3±124.5	2536.6±1347.3	48.0±47.1
   300mg	6	436.8±210.7	4508.4±2377.8	33.6±22.1
   12～17歳の女性
   50mg	9	22.4±14.6	202.5±137.9	144.7±130.1
   100mg	8	64.3±43.7	644.7±456.5	132.1±186.4
   200mg	8	216.1±150.3	2250.0±1610.9	67.7±81.4
   300mg	7	296.4±213.6	3169.3±2474.8	81.4±111.0
   Mean±S.D.

   （注）フルボキサミンマレイン酸塩錠の承認された小児の1日最高用量は150mgである。

• 〈うつ病及びうつ状態〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     うつ病及びうつ状態患者における改善率は61.7%（282/457例）であった^{7),8),9),10),11),12),13)}。

     表1　試験別の改善率（中等度改善以上）

     試験の種類	改善率（%）
     一般臨床試験	71.3（127/178例）
     二重盲検比較試験	55.6（155/279例）
     合計	61.7（282/457例）

• 〈強迫性障害〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験（成人）

     強迫性障害患者における改善率は表2のとおりであった^14),15),16)。

     表2　試験別の改善率（中等度改善以上）

     試験の種類	改善率（%）
     二重盲検比較試験	フルボキサミン	48.6（17/35例）
     	プラセボ	18.2（6/33例）

  2. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（小児8歳～18歳）

     強迫性障害と診断された小児患者を対象とした二重盲検比較試験（フルボキサミン群19例、プラセボ群18例）の結果、小児用Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale日本語版（JCY-BOCS）（10項目）の総スコアにおけるベースラインと最終評価時の変化量の群間差は、プラセボ群と比較してフルボキサミン群で有意に減少した^17),18)。

     表3　JCY-BOCSの変化量

     	評価例数	ベースライン	ベースライン からの変化量	群間差 ［95%信頼区間］a）	p値a）
     フルボキサミン	19	26.6±5.51	-10.5±5.25	-4.3 ［-8.5, -0.1］	0.044
     プラセボ	18	27.3±5.26	-6.6±7.52

     Mean±S.D.

     a）投与群を固定効果、ベースラインのJCY-BOCS総スコア及び年齢を共変量とした共分散分析モデルに基づく

     強迫性障害患者を対象とした臨床試験19例中、6例（31.6%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主なものは、悪心3例（15.8%）、傾眠2例（10.5%）、食欲減退2例（10.5%）であった。

• 〈社会不安障害〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     社会不安障害患者を対象とした二重盲検比較試験（フルボキサミン群176例、プラセボ群89例）の結果、Liebowitz Social Anxiety Scale日本語版（LSAS-J）総スコアの治療後のスコアは、フルボキサミン群ではプラセボ群に比較し有意に減少した^19),20)。

     表4　開始前LSAS-J総スコアで調整したLSAS-J総スコアの推移

     	開始時	投与10週時	p値※
     フルボキサミン	87.6	58.6±1.8	0.0197
     プラセボ	87.6	65.8±2.5
     Mean±S.E.

     ※：共分散分析

     （注）本試験は50～300mg/日の用量範囲を含む。フルボキサミンマレイン酸塩錠の承認された1日用量は、通常50～150mgである。

  2. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

     フルボキサミンマレイン酸塩錠の長期投与（71例）により有効性が維持されたことが確認された^19),20)。

     表5　長期投与時のLSAS-J総スコアの推移

     開始時	投与12週時	投与28週時	投与52週時
     54.3±23.1	40.8±20.3	35.1±18.4	33.3±18.8
     Mean±S.D.

     （注）本試験は50～300mg/日の用量範囲を含む。フルボキサミンマレイン酸塩錠の承認された1日用量は、通常50～150mgである。

フルボキサミンはセロトニンの再取り込みを選択的に阻害する。ノルアドレナリン及びドパミン取り込み阻害に対する選択性をIC₅₀の比で表すとそれぞれ130及び160と、他の抗うつ薬とは明確に異なっている（ラット脳シナプトソーム、図1）。なお、各種神経伝達物質受容体にはほとんど親和性を示さず、モノアミン酸化酵素阻害作用もほとんど認められなかった^1),21)。

（注）デシプラミンは販売中止品、フルオキセチンは国内未発売品

強制水泳法及び尾懸垂法において、デシプラミンと同様の効果を示した（60mg/kg、p.o.、マウス）^22),23)。

不安障害動物モデルのうち、抗強迫性障害作用も検出できるとされているガラス玉覆い隠し試験において、ガラス玉覆い隠し行動（強迫行動）を強く抑制した（60mg/kg、p.o.、マウス）²⁴⁾。

セロトニン5-HT_2C受容体作動薬のm-chlorophenylpiperazineが誘発するラットの自発運動量の減少に対して、単回投与（90mg/kg、p.o.）では影響しなかったが反復投与（30mg/kg、p.o.、21日間）で抑制効果を示した²⁵⁾。