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1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   本剤の代謝及び排泄が遅延するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験（ラット）で妊娠期間及び分娩時間が延長することが報告されている^1),2),3),4)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている⁵⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 過度の血圧低下による一過性の意識消失、脳梗塞等（いずれも頻度不明）

2. 11.1.2 無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 心室性期外収縮、上室性期外収縮（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 紅皮症（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

CAPD（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が白濁することがあり、透析排液中にトリグリセライド等脂質の増加が認められたとの報告がある。腹膜炎等との鑑別に留意すること。

1. 16.1.1 単回投与

   腎機能正常の本態性高血圧症患者（7例）に1回20mgを朝食後に経口投与した場合、血中にはマニジピン塩酸塩の未変化体及び非活性の代謝物が検出される。未変化体の血中濃度は図のとおりである⁶⁾。

   

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) マニジピン塩酸塩錠5mg「日医工」

      マニジピン塩酸塩錠5mg「日医工」及びカルスロット錠5を、クロスオーバー法によりそれぞれ2錠（マニジピン塩酸塩として10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中マニジピン塩酸塩濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

      （注意：本剤の承認用法は食後投与である。）

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      マニジピン塩酸塩 錠5mg「日医工」	13.02±1.54	3.15±1.14	2.2±0.5	4.92±2.30
      カルスロット錠5	12.85±1.55	3.00±0.59	2.1±0.2	4.28±1.08
      （2錠投与，Mean±S.D., n=20）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) マニジピン塩酸塩錠10mg「日医工」

      マニジピン塩酸塩錠10mg「日医工」及びカルスロット錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ2錠（マニジピン塩酸塩として20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中マニジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

      （注意：本剤の承認用法は食後投与である。）

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      マニジピン塩酸塩 錠10mg「日医工」	17.56±6.94	4.09±1.89	1.35±0.40	7.13±2.27
      カルスロット錠10	18.66±5.88	4.09±1.63	1.55±0.71	7.08±2.09
      （2錠投与，Mean±S.D., n=20）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   3. (3) マニジピン塩酸塩錠20mg「日医工」

      マニジピン塩酸塩錠20mg「日医工」及びカルスロット錠20を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（マニジピン塩酸塩として20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中マニジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

      （注意：本剤の承認用法は食後投与である。）

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      マニジピン塩酸塩 錠20mg「日医工」	19.68±8.70	4.41±2.51	1.30±0.38	7.10±2.06
      カルスロット錠20	20.28±10.41	4.41±2.34	1.45±0.32	6.67±1.97
      （1錠投与，Mean±S.D., n=20）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

腎機能正常の本態性高血圧症患者（14例）及び腎機能障害患者（10例）に1日1回20mgを朝食後に8日間反復経口投与した場合、尿中にはマニジピン塩酸塩の未変化体は検出されず、すべて代謝物であり、投与後24時間までのピリジン骨格を有する代謝物の尿中排泄率は合計で2～5%である^10),11),12)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者10例に1日1回20mgを朝食後に8日間反復経口投与した場合においても、血中濃度推移は腎機能正常の本態性高血圧患者の場合とほぼ同様である^10),11),12)。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   本態性高血圧症、腎障害を伴う高血圧症、重症高血圧症の各患者を対象に、1日20mgまでの用量を、一般臨床試験では主として4～10週間、二重盲検比較対照試験では12週間経口投与した臨床試験において、降圧効果が評価された642例の高血圧症のタイプ別有効率は表のとおりである^{13),14),15),16),17)}。

   高血圧症のタイプ	例数	下降以上注）例数（有効率%）
   本態性高血圧症 （軽・中等症）	536	432（80.6）
   腎障害を伴う高血圧症	51	39（76.5）
   重症高血圧症	55	47（85.5）
   計	642	518（80.7）
   注）下降以上：「著明下降」＋「下降」 「著明下降」：収縮期血圧（-30㎜Hg以上）及び拡張期血圧（-15㎜Hg以上）を満たす場合、あるいは、平均血圧（-20㎜Hg以上）を満たす場合 「下降」：収縮期血圧（-29～-20㎜Hg）及び拡張期血圧（-14～-10㎜Hg）を満たす場合、あるいは、平均血圧（-19～-13㎜Hg）を満たす場合

   なお、本態性高血圧症（軽・中等症）患者を対象とした二重盲検比較対照試験の結果、マニジピン塩酸塩の有用性が認められている。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   本態性高血圧（軽・中等症）患者を対象に1年間経口投与した長期投与試験における「下降」以上の有効率は84.5%（155例中131例）である¹⁸⁾。

   副作用は7.0%（157例中11例）に認められ、主な副作用は、めまい（3例）であった。

マニジピン塩酸塩の降圧作用は、主として血管平滑筋における膜電位依存性カルシウムチャネルに作用してCa^2＋流入を抑制して、血管平滑筋を弛緩し、血管を拡張することによりもたらされると考えられる。

1. 18.1.1 リセプターに対する結合性

   ラット心筋膜標本において［³H］-ニトレンジピンのリセプターへの結合を著明に抑制し、その抑制作用は標本洗浄後も持続している¹⁹⁾（in vitro）。
   このことから膜電位依存性カルシウムチャネルのリセプターに高い結合性を有するものと推定される。

2. 18.1.2 カルシウム拮抗作用

   家兎肺動脈標本においてカルシウムイオン電流に対する選択的かつ持続性の抑制作用を示し、また、家兎大動脈標本における⁴⁵Ca^2＋の細胞内への流入を抑制する^20),21)（in vitro）。このことからカルシウムチャネルをブロックする作用を有することが示唆される。

3. 18.1.3 心臓及び血管に対する作用

   高血圧症患者（成人）における心血行動態に対し、総末梢血管抵抗のみを有意に減少させており、これが主要な降圧機序と考えられ、一方、心機能には殆ど影響を及ぼしていない²²⁾。

1. 18.2.1 高血圧症患者（成人）における血圧日内変動試験で、1日1回の経口投与によりいずれの測定時点でも有意な血圧低下が認められており、終日安定した降圧効果が得られることが示されている²³⁾。
2. 18.2.2 高血圧症患者（成人）における24時間血圧モニター試験で、1日1回の経口投与により24時間持続する降圧効果が認められているが、夜間の降圧度は小さい²⁴⁾。

高血圧症患者（成人）における腎循環に対し、腎血管抵抗を減少させ、腎灌流圧の低下にもかかわらず腎血流量及び糸球体濾過値を軽度ながら有意に増加させる²⁵⁾。