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1. 9.1.1 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

   本剤の薬理作用により勃起がおこり、その結果陰茎に痛みを引きおこすおそれがある。

2. 9.1.2 持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者
3. 9.1.3 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

   in vitro試験でニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

4. 9.1.4 網膜色素変性症患者

   PDEの遺伝的障害を持つ症例が少数認められる。

5. 9.1.5 PDE5阻害剤を投与中の患者

   併用使用の経験がない。

1. 9.2.1 重度の腎障害患者

   投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇する。また、これらの患者は本剤の曝露が増加する可能性があるため臨床試験では除外されている。,

2. 9.2.2 中等度の腎障害患者

   本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。,

3. 9.2.3 軽度の腎障害患者

1. 9.3.1 重度の肝障害患者

   投与しないこと。これらの患者は臨床試験では除外されている。

2. 9.3.2 軽度・中等度の肝障害患者

   これらの患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 過敏症（頻度不明）

   発疹、蕁麻疹、顔面浮腫、剥脱性皮膚炎、Stevens-Johnson症候群等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害がタダラフィル投与後に発現している。これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められたものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、タダラフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組み合わせ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。なお、性行為を控える必要がある心血管系障害を有する患者には、タダラフィルを勃起不全治療剤として使用することは禁忌とされている。,,,,,,
2. 15.1.2 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている^8),9)。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた¹⁰⁾。
   外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失半減期（T_1/2）の5倍の期間内（タダラフィルの場合約4日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている¹¹⁾。,
3. 15.1.3 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている^12),13)。
4. 15.1.4 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている。これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある。
5. 15.1.5 アルコール飲用時に本剤を投与した外国の臨床薬理試験（本剤10mg、20mg）^注4)において、アルコール血中濃度、本剤の血漿中濃度のいずれも相互に影響を受けなかったが、アルコールを高用量（0.7g/kg）飲用した被験者において、めまいや起立性低血圧が報告された^14),15)。

25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3～12ヵ月間連日経口投与した毒性試験において、精巣重量の低下、精細管上皮の変性、精巣上体の精子数の減少が認められたとの報告がある。ヒトにおける精子形成能に対する影響を検討した外国臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値はいずれの試験においても変化が認められなかった^16),17)。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人36例にタダラフィル5、10、20、40mg^注5)を単回経口投与したときのタダラフィルの血漿中濃度は、投与0.5～4時間（T_maxの中央値、3時間）の間にピークに達した後、消失した。消失半減期は約14～15時間であった¹⁸⁾。

   注5) 最大承認用量は5mgである。

   表1）健康成人にタダラフィル5、10、20、40mg^注5)を単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

   用量	n	AUC0-∞ （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	Tmax （h）注6)	T1/2 （h）
   5mg	23	1784（35.3）	95.6（30.0）	3.00（0.500～4.00）	14.2（19.9）
   10mg	23	3319（32.5）	174（26.5）	3.00（0.500～4.00）	14.6（20.9）
   20mg	24	5825（23.2）	292（26.1）	3.00（1.00～4.03）	13.6（17.1）
   40mg	23	10371（32.3）	446（20.2）	3.00（0.500～4.00）	14.9（20.0）
   幾何平均値（変動係数%） 注6) 中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   前立腺肥大症に伴う排尿障害日本人患者12例にタダラフィル5mgを1日1回10日間反復経口投与した。定常状態でのタダラフィルのAUC及びC_maxは初回投与時と比べて約2倍に増加した¹⁹⁾。

   表2）前立腺肥大症に伴う排尿障害日本人患者にタダラフィル5mgを1日1回10日間反復投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

   日数	n	AUC0-24 （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	Tmax （h）注7)	T1/2 （h）
   1日目	12	1410（31）	102（27）	4.00（1.00～4.00）	－
   10日目	12	2710（27）	173（24）	3.00（2.00～4.00）	23.9（25）
   幾何平均値（変動係数%） 注7) 中央値（範囲）

   前立腺肥大症に伴う排尿障害日本人患者を対象とした第Ⅱ相二重盲検比較臨床試験において、タダラフィル2.5mg又は5mgのいずれかを1日1回反復経口投与した。5mgを投与したときの血漿中タダラフィル濃度は2.5mgの約2倍となった²⁰⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   タダラフィル錠5mgZA「日医工」及びザルティア錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（タダラフィルとして5mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中タダラフィル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²¹⁾。

   表3）薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0→120 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   タダラフィル錠5mgZA「日医工」	1959.60±540.30	97.83±16.06	2.8±1.3	15.99±4.32
   ザルティア錠5mg	1952.64±537.41	104.12±19.69	2.3±1.3	16.08±4.03
   （1錠投与, Mean±S.D., n=35）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人18例にタダラフィル20mg^注5)を食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_max共に食事摂取による影響は認められなかった²²⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   タダラフィルの血漿蛋白結合率は94%（in vitro、平衡透析法）であり、主にアルブミン及びα₁酸性糖蛋白と結合する^23),24)。

健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注5)を単回経口投与したとき、血漿中には主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認められた²⁵⁾。血漿中のメチルカテコール体はメチルカテコールグルクロン酸抱合体の10%未満であった²⁶⁾（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注5)を単回経口投与したときの、投与後312時間までの放射能回収率は糞便中60.5%、尿中36.1%であった。糞便中には主にメチルカテコール体、カテコール体、尿中には主にメチルカテコールグルクロン酸抱合体及びカテコールグルクロン酸抱合体が認められた^25),27)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者
   1. (1) 軽度及び中等度腎障害患者

      健康成人12例、軽度腎障害患者（CLcr＝51～80mL/min）8例、中等度腎障害患者（CLcr＝31～50mL/min）8例にタダラフィル5mg及び10mg^注5)を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約100%及び20～30%増加した^28),29)（外国人データ）。,

   2. (2) 血液透析を受けている末期腎不全患者

      血液透析を受けている末期腎不全患者16例にタダラフィル5mg、10mg及び20mg^注5)を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約109%及び41%増加した²⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝障害患者

   健康成人8例及び肝障害患者25例^注8)にタダラフィル10mg^注5)を単回経口投与したとき、軽度肝障害患者（Child-Pugh class A）と中等度肝障害患者（Child-Pugh class B）のAUC_0-∞は健康成人とほぼ同様であった²⁸⁾（外国人データ）。

   注8) 軽微肝障害（脂肪肝が認められた患者）、n＝8：軽度肝障害（Child-Pugh class A）、n＝8：中等度肝障害（Child-Pugh class B）、n＝8：重度肝障害（Child-Pugh class C）、n＝1。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者12例（65～78歳）及び健康若年者12例（19～45歳）にタダラフィル10mg^注5)を単回経口投与したとき、C_maxは高齢者と若年者とでほぼ同様であったが、高齢者のAUC_0-∞は若年者に比べ約25%高値であった^28),30)（外国人データ）。

   表4）高齢者及び若年者にタダラフィル10mg^注5)を単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

   	n	AUC0-∞ （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	Tmax （h）注9)	T1/2 （h）
   高齢者	12	4881（31.7）	196（26.9）	2.00 （1.00～4.00）	21.6（39.0）
   若年者	12	3896（42.6）	183（25.5）	2.50 （1.00～6.00）	16.9（29.1）
   幾何平均値（変動係数%） 注9) 中央値（範囲）

   前立腺肥大症に伴う排尿障害の高齢者12例（70～76歳）及び非高齢者12例（42～60歳）にタダラフィル20mg^注5)を1日1回10日間反復経口投与したとき、高齢者のAUC_0-24とC_maxは非高齢者に比べわずかに（約13%）低かった^31),32)。

   表5）高齢者及び非高齢者にタダラフィル20mg^注5)を10日間反復投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

   		n	AUC0-24 （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	Tmax （h）注10)	T1/2 （h）
   単回 （Day1）	高齢者	12	3900（39）	273（32）	4.00	－
   	非高齢者	10注11)	4500（26）	328（23）	4.00	－
   反復 （Day10）	高齢者	12	7360（40）	472（33）	3.52（2.00～4.03）	25.7（21）
   	非高齢者	10注11)	8280（41）	536（35）	3.50（2.00～4.00）	23.6（20）
   幾何平均値（変動係数%） 注10) 中央値（範囲） 注11) 非高齢者の要約統計量は軽度腎障害を有する被験者及び投与前サンプルに血漿中タダラフィル濃度が検出された被験者を除く10例（42～58歳）から算出

1. 16.7.1 経口ケトコナゾール

   健康成人12例にケトコナゾール400mg（1日1回経口投与、国内未発売）とタダラフィル20mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxは、それぞれ312%及び22%増加した⁴⁾（外国人データ）。
   健康成人11例にケトコナゾール200mg（1日1回経口投与）とタダラフィル10mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxはそれぞれ107%及び15%増加した⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リトナビル

   健康成人16例にリトナビル500mg又は600mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは30%低下したが、AUC_0-∞は32%増加した³³⁾（外国人データ）。
   健康成人8例にリトナビル200mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは同程度であったが、AUC_0-∞は124%増加した⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 α遮断剤
   1. (1) ドキサゾシン

      健康成人18例にドキサゾシン8mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル20mg^注5)を単回経口投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ9.81mmHg及び5.33mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.64mmHg及び2.78mmHgであった^6),34)（外国人データ）。
      健康成人45例にドキサゾシン（4mgまで漸増）とタダラフィル5mgを1日1回反復経口投与したとき、ドキサゾシンの血圧降下作用に増強がみられた。この試験において、失神等の症状を伴う血圧変化に関する有害事象がみられた³⁵⁾（外国人データ）。

   2. (2) タムスロシン

      健康成人18例にタムスロシン0.4mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル10mg又は20mg^注5)を単回投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ2.3mmHg及び2.2mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.2mmHg及び3.0mmHgであり、明らかな血圧への影響は認められなかった⁶⁾（外国人データ）。
      健康成人39例にタムスロシン0.4mgとタダラフィル5mgを1日1回反復経口投与したとき、明らかな血圧への影響は認められなかった³⁶⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 その他の薬剤

   他剤（ニザチジン、制酸配合剤）又はアルコールがタダラフィル（10又は20mg）^注5)に及ぼす影響について検討した結果、ニザチジン、制酸配合剤又はアルコールによるタダラフィルの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、タダラフィル（10又は20mg）^注5)が他剤（ミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン及びアムロジピン）又はアルコールに及ぼす影響について検討した結果、タダラフィルによるミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン、アムロジピン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった^{14),15),37),38),39),40),41),42)}（外国人データ）。

タダラフィル錠2.5mgZA「日医工」は、タダラフィル錠5mgZA「日医工」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判定され、生物学的に同等とみなされた⁴³⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相二重盲検比較臨床試験

   日本人の前立腺肥大症に伴う排尿障害患者（422例）を対象にプラセボ、タダラフィル2.5mg又は5mgを1日1回12週間投与した結果、IPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-3.8、タダラフィル2.5mg群で-4.5、5mg群で-4.9であった。変化量のプラセボ群との差は、5mg群（-1.1）が2.5mg群（-0.7）に比べて57%大きく、用量依存的な改善傾向が認められた^44),45)。（試験①）
   副作用発現頻度は、タダラフィル2.5mg群で4.9%（7/142例）及びタダラフィル5mg群で6.4%（9/140例）であった。主な副作用は、2.5mg群では、ほてりが2.1%（3/142例）及び動悸が1.4%（2/142例）、5mg群では、消化不良が2.1%（3/140例）及びほてりが1.4%（2/140例）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相二重盲検比較臨床試験

   日本、韓国及び台湾の前立腺肥大症に伴う排尿障害患者（309例）を対象に、プラセボ又はタダラフィル5mgを1日1回12週間投与した結果、IPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-3.0、タダラフィル5mg群で-4.7であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した。5mg群では投与2週後の早期からIPSSトータルスコアの改善が認められた。また、日本人患者（173例）におけるIPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-3.1、タダラフィル5mg群で-4.8であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した（プラセボ群との差：-1.7、p=0.036）^46),47)。（試験②）
   副作用発現頻度は、タダラフィル2.5mg群で9.9%（15/151例）及び5mg群で13.5%（21/155例）であった。主な副作用は、2.5mg群では、筋攣縮、筋肉痛及び頭痛が各1.3%（2/151例）、5mg群では、筋肉痛が3.2%（5/155例）、消化不良、悪心、血中クレアチンホスホキナーゼ増加及び筋緊張が各1.3%（2/155例）であった。

3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相二重盲検比較臨床試験

   日本及び韓国の前立腺肥大症に伴う排尿障害患者（610例）を対象に、プラセボ又はタダラフィル5mgを1日1回12週間投与した結果、IPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-4.5、タダラフィル5mg群で-6.0であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した。5mg群では投与4週後からIPSSトータルスコアの改善が認められた。また、日本人患者（449例）におけるIPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-4.8、タダラフィル5mg群で-6.0であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した（プラセボ群との差：-1.2、p=0.017）⁴⁸⁾。（試験③）
   副作用発現頻度は、タダラフィル5mg群で15.0%（46/306例）であった。主な副作用は、消化不良が3.3%（10/306例）、頭痛が2.6%（8/306例）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加が2.0%（6/306例）であった。

   表1）IPSS トータルスコアの投与前後における変化量

   	投与群	n	投与前 （平均値）	投与 12週後 （平均値）	変化量 （最小二乗 平均値）	プラセボ群 との差	p値
   第Ⅱ相注1） 臨床試験 （試験①）	プラセボ	140	16.5	12.8	-3.8	-	-
   	2.5mg	142	16.3	12.0	-4.5	-0.7	0.201
   	5mg	140	16.4	11.7	-4.9	-1.1	0.062
   第Ⅲ相注1） 臨床試験 （試験②）	プラセボ	154	16.8	13.6	-3.0	-	-
   	5mg	155	17.2	12.2	-4.7	-1.7	0.004
   第Ⅲ相注2） 臨床試験 （試験③）	プラセボ	304	18.7	13.9	-4.5	-	-
   	5mg	306	18.7	12.1	-6.0	-1.5	<0.001
   注1）共分散分析モデル解析（LOCFを使用） 注2）経時測定データの混合効果モデル解析

   

   

4. 17.1.4 国内長期投与非盲検試験

   第Ⅱ相試験を完了した394例の被験者が42週の長期投与非盲検試験に参加した。前立腺肥大症に伴う排尿障害患者にタダラフィル5mgを1日1回54週間（二重盲検期間12週を含む）長期継続投与した結果、IPSSトータルスコアの継続的な改善の維持が認められ、長期の安全性及び良好な忍容性が確認された^44),49)。
   副作用発現頻度は、タダラフィル5mg群で10.7%（42/394例）であった。主な副作用は、消化不良及び胃食道逆流性疾患が各1.3%（5/394例）であった。

タダラフィルはPDE5を阻害することにより、前立腺及び膀胱平滑筋、並びに下部尿路血管の平滑筋内cGMP濃度を上昇させる。タダラフィルによる血管拡張作用を介した血流増加が前立腺肥大症に伴う排尿障害の症状緩和に寄与していると考えられる。また、前立腺及び膀胱における平滑筋弛緩が血管に対する作用を補完している可能性がある⁵⁰⁾。

タダラフィルは選択的PDE5阻害剤である。ヒト遺伝子組み換えPDE5を約1nMのIC₅₀値で阻害し、PDE6及びPDE11と比較するとそれぞれ700及び14倍、その他のPDEサブタイプと比較すると9000倍以上の選択性を示した⁵¹⁾（in vitro）。