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1. 9.1.1 出血を助長するおそれのある患者
   1. (1) 月経期間中の患者
   2. (2) 出血傾向のある患者
   3. (3) 手術を予定している患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDH、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 **心房細動（頻度不明）、心房粗動（頻度不明）

   **イコサペント酸エチル（4g/日^注1)）の海外臨床試験において、入院を要する心房細動又は心房粗動のリスク増加が認められたとの報告がある¹⁾。また、イコサペント酸エチルを含むオメガ-3脂肪酸の国内外臨床試験において、心房細動のリスク増加が認められたとの報告がある^2),3)。

   注1) 高脂血症において本剤の承認された1日最高用量は、2,700mgである。

1. 14.1.1 本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるので食直後に服用させること。
2. 14.1.2 本剤は噛まずに服用させること。

**コントロール不良の高血圧症を有し、他の抗血小板剤を併用した症例において、脳出血があらわれたとの報告がある。

1. 16.1.1 反復投与

   健康成人男性各群8例にイコサペント酸エチルカプセル1回900mg、1日2回（朝・夕）又は1回600mg、1日3回（朝・昼・夕）、食直後に8日間反復経口投与^注2)したときの薬物動態は類似しており、血漿中EPAの濃度は投与日数に従い徐々に上昇し、いずれの群においても投与5～6日目に定常状態に達した⁴⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   イコサペント酸エチル粒状カプセル900mg「日医工」及びエパデールS900を、クロスオーバー法によりそれぞれ2包（イコサペント酸エチルとして1800mg^注3)）健康成人男子に食後単回経口投与して血漿中イコサペント酸濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0→48 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   イコサペント酸エチル粒状カプセル900mg「日医工」	2458.80± 870.22	102.4±36.7	6.5±3.5	53.6697± 43.5322
   エパデールS900	2342.90± 1020.43	97.8±41.3	7.5±3.5	90.9695± 198.1798
   （2包投与，Mean±S.D．，n＝40）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 組織分布

   雌雄ラットに¹⁴C標識EPA-Eを単回経口投与したときの組織内分布率は、肝、白色脂肪、筋肉及び皮膚で高値であった⁶⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   雄ラット及び雄イヌに¹⁴C標識EPA-Eを単回経口投与したときの血漿蛋白結合率は、86.7～98.8%及び96.7～98.7%であった⁶⁾。

EPA-Eは小腸において脱エチル化を受けた後、トリグリセリドやリン脂質等の構成脂肪酸として取り込まれ、リンパ及び血漿を経由して各組織へ移行後、肝又は各組織の主としてミトコンドリアにおいてβ酸化によりアセチルCoAにまで代謝され、TCA回路によって炭酸ガス及び水となって体外に排泄されるものと推定される⁷⁾（ラット）。

雄ラットに¹⁴C標識EPA-Eを経口投与したところ、投与168時間までの尿中への排泄は2.7%、糞中へは16.7%であった。なお、呼気中へ放射活性の44.4%が排泄された⁶⁾。

• 〈高脂血症〉
  1. 17.1.1 国内一般臨床試験

     高脂血症患者58例を対象として、イコサペント酸エチル粒状カプセル600mg包を1回1包、1日3回（朝・昼・夕）、毎食直後に12週間経口投与した臨床試験を行った。ただし、トリグリセリドの異常を呈する場合には、その程度により、イコサペント酸エチル粒状カプセル900mg包を1回1包、1日3回まで増量できることとした。全般改善度は、中等度改善以上47.5%（19/40例）であった。
     副作用発現頻度は、17.4%（8/46例）であった。主な副作用は、下痢及びAST・ALT上昇各4.3%（2/46例）であった^8),9)。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     トリグリセリドが高値の患者476例を対象として、イコサペント酸エチルカプセル1回900mg、1日2回（朝・夕）又は1回600mg、1日3回（朝・昼・夕）、食直後に12週間経口投与した二重盲検比較試験を行った。1日2回投与群（230例、血清トリグリセリドの投与前値256.7mg/dL）及び1日3回投与群（224例、血清トリグリセリドの投与前値249.4mg/dL）の最終評価時の血清トリグリセリド変化率は、それぞれ-12.62%及び-10.65%であり、事前に設定した非劣性限界値10%を下回ったことから、1日2回投与群の1日3回投与群に対する有効性（血清トリグリセリド変化率）の非劣性が確認された。
     副作用発現頻度は、1日2回投与群3.7%（9/241例）、1日3回投与群3.8%（9/235例）であった。副作用のうちいずれかの投与群で2件以上発現した事象は便秘、消化不良およびALT増加であった⁴⁾。

1. 17.2.1 市販後調査：JELIS

   既に食事指導を行い、血清総コレステロール値が250mg/dL以上で、HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が必要とされる高脂血症患者（安定している虚血性心疾患合併患者を含む）19,466例を、HMG-CoA還元酵素阻害剤（プラバスタチン10mg/日又はシンバスタチン5mg/日）とイコサペント酸エチル1,800mg/日の併用による治療（イコサペント酸エチル群）又はHMG-CoA還元酵素阻害剤のみによる治療（対照群）に無作為に割り付けた。非盲検下で平均4.6年追跡した有効性評価対象18,645例（イコサペント酸エチル群：9,326例、対照群：9,319例）において、心血管イベント（突然心臓死、致死性及び非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、心血管再建術）は、イコサペント酸エチル群で262例（2.8%）、対照群で324例（3.5%）に認められ、ハザード比は0.81（95%信頼区間：0.69-0.95、以下同様）であり、イコサペント酸エチル群で有意に減少した。心血管死（突然心臓死又は致死性心筋梗塞）は、イコサペント酸エチル群で29例（0.3%）、対照群で31例（0.3%）、ハザード比は0.94（0.57-1.56）、総死亡は、イコサペント酸エチル群で286例（3.1%）、対照群で265例（2.8%）、ハザード比は1.09（0.92-1.28）であり、いずれも有意差は認められなかった¹⁰⁾。

EPA-Eは小腸で脱エチル化を受けてEPAに代謝された後、以下の作用を示す^11),12),13)。

• リポ蛋白に取り込まれ、リポ蛋白の代謝を促進する。
• 肝ミクロソームに取り込まれ、脂質の生合成・分泌を抑制する。

1. 18.2.1 各種血栓性、動脈硬化性疾患患者において、種々の凝集惹起剤による血小板凝集を抑制し、血小板粘着能も同様に抑制する¹⁴⁾。
2. 18.2.2 主として血小板膜リン脂質中のEPA含量を増加させ、血小板膜からのアラキドン酸代謝を競合的に阻害することによりトロンボキサンA₂産生を抑制し、血小板凝集を抑制すると考えられる¹⁵⁾。
3. 18.2.3 コラーゲンによる血小板凝集を抑制する¹⁵⁾（ウサギ、ex vivo）。
4. 18.2.4 ウサギにおいて、コラーゲン、ADP、アラキドン酸による血小板凝集を抑制する¹⁵⁾（in vitro）。
5. 18.2.5 ラット胸部大動脈血管壁でのプロスタサイクリン様物質産生の不変ないし増加が認められている¹⁶⁾。

1. 18.3.1 高コレステロール食飼育ウサギにおける摘出大動脈の伸展性の低下に対して抑制作用を示し、普通食飼育ウサギの大動脈と同等の伸展性を保つ¹⁷⁾。
2. 18.3.2 高コレステロール食飼育ウサギの胸部大動脈及び大腿動脈の脈波速度（PWV）の増大を抑制し、そのPWV値は普通食飼育ウサギとほぼ同程度である¹⁸⁾。
3. 18.3.3 高コレステロール食飼育ウサギ大動脈の中膜平滑筋細胞密度及びエラスチン含量の低下、並びに平滑筋中の遊離コレステロールの蓄積を抑制する¹⁸⁾。

経口投与により、アラキドン酸静注による血栓形成に基づく突然死¹⁹⁾（ラット）を抑制し、動静脈シャントの血栓性閉塞¹⁹⁾（ラット）、エラジン酸誘発血栓²⁰⁾（ウサギ）に対し、血栓形成を抑制する。また、ラウリン酸誘発末梢壊疽²⁰⁾（ラット）の進行を抑制する。

1. 18.5.1 高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセリドを有意に低下させる^{14),21),22),23),24),25),26)}。
2. 18.5.2 高コレステロール飼料飼育誘発高脂血症動物（ラット、ウサギ）、カゼイン含有飼料誘発あるいはトライトン誘発高脂血症ラット、更には、普通食飼育動物（ラット、ハムスター）において血中脂質低下作用を示す^27),28),29)。
3. 18.5.3 ラットに経口投与すると、リポ蛋白中EPA含量が増加し、また、リポ蛋白の血中からの消失が促進される^11),12)。
4. 18.5.4 コレステロールの腸管からの吸収抑制、肝での生合成活性抑制、胆汁中への異化排泄促進などの作用を示す¹¹⁾（ラット）。
5. 18.5.5 トリグリセリドの腸管からの吸収抑制や肝での生合成活性抑制及び肝からの分泌抑制、更には、血漿リポ蛋白リパーゼ（LPL）活性亢進などの作用を示す^12),30)（ラット）。