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1. 9.1.1 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させることがある。,

2. 9.1.2 血液の異常又はその既往歴のある患者

   血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。

3. 9.1.3 出血傾向の素因のある患者

   出血を増強させるおそれがある。,,

4. 9.1.4 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息を有する場合を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある。,

5. 9.1.5 アルコールを常飲している患者

   アルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は増強することがある。,

6. 9.1.6 高血圧が持続している患者

   出血の危険性が高くなるおそれがある。

7. 9.1.7 低体重の患者

   出血の危険性が高くなるおそれがある。

8. 9.1.8 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者

   本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。

9. 9.1.9 他のチエノピリジン系薬剤（チクロピジン塩酸塩等）に対し過敏症の既往歴のある患者

1. 9.2.1 重篤な腎障害患者

   本剤の投与は控えること。出血の危険性が高くなるおそれがある。

2. 9.2.2 腎障害又はその既往歴のある患者

   腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害患者

   本剤の投与は控えること。出血の危険性が高くなるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.5.1 出産予定日12週以内の妊婦

   投与しないこと。アスピリンにより妊娠期間の延長、動脈管の早期閉鎖、子宮収縮の抑制、分娩時出血の増加につながるおそれがある。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後の出血、分娩時間の延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなるおそれを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期にアスピリンを投与された患者及びその新生児に出血異常があらわれたとの報告がある。さらに、妊娠末期のラットにアスピリンを投与した実験で、弱い胎児の動脈管収縮が報告されている。

2. 9.5.2 妊婦（ただし、出産予定日12週以内の妊婦は除く）又は妊娠している可能性のある女性

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。アスピリンの動物実験（ラット）で催奇形性作用があらわれたとの報告がある。妊娠期間の延長、過期産につながるおそれがある。

授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。クロピドグレルにおいて動物実験（ラット）で乳汁中に移行すること及びアスピリンにおいてヒト乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。造血機能、腎機能、肝機能等の生理機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があり、出血等の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 出血（脳出血等の頭蓋内出血（1%未満）、硬膜下血腫（頻度不明）、吐血（頻度不明）、下血（1%未満）、胃腸出血（1%未満）、眼底出血（1%未満）、関節血腫（頻度不明）、腹部血腫（0.1%未満）、後腹膜出血（頻度不明）、肺出血（頻度不明）等）

   脳出血等の頭蓋内出血の初期症状として、頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等があらわれることがある。出血を示唆する臨床症状が疑われた場合は、投与を中止し、直ちに血球算定等の適切な検査を実施すること。,,,,,,,

2. 11.1.2 胃・十二指腸潰瘍（1%未満）、小腸・大腸潰瘍（頻度不明）

   出血を伴う胃・十二指腸潰瘍、小腸・大腸潰瘍があらわれることがある。また、狭窄・閉塞を伴う小腸・大腸潰瘍があらわれることがある。,,,

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸

   ALT上昇（7.9%）、γ-GTP上昇（5.1%）、AST上昇（5.6%）、黄疸（頻度不明）、急性肝不全（頻度不明）、肝炎（頻度不明）等があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）（頻度不明）

   TTPの初期症状である倦怠感、食欲不振、紫斑等の出血症状、意識障害等の精神・神経症状、血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、発熱、腎機能障害等が発現した場合には、直ちに投与を中止し、血液検査（網赤血球、破砕赤血球の同定を含む）を実施し、必要に応じ血漿交換等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）、好酸球性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 血小板減少（1%未満）、白血球減少（1%未満）、無顆粒球症（頻度不明）、再生不良性貧血を含む汎血球減少症（頻度不明）

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）
8. 11.1.8 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

9. 11.1.9 後天性血友病（頻度不明）

10. 11.1.10 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

11. 11.1.11 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

    ショックやアナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。

12. 11.1.12 喘息発作（頻度不明）

    ,

13. 11.1.13 インスリン自己免疫症候群（頻度不明）

    重度の低血糖を引き起こすことがある。

1. 14.1.1 本剤は腸溶性の内核を含む有核錠であるので、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 国内で実施された健康成人を対象としたクロピドグレルの臨床薬理試験において、クロピドグレル300mgを初回投与後24時間の最大血小板凝集能（5μM ADP惹起maximum platelet aggregation intensity（MAI）：%）は、CYP2C19の代謝能に応じて、Extensive metabolizer（EM）群、Intermediate metabolizer（IM）群、Poor metabolizer（PM）群の順に、43.67±6.82、47.17±5.71、54.11±4.34であり、その後6日間にわたってクロピドグレル75mg/日を投与した後のMAI（%）は、それぞれ32.87±5.10、39.41±6.34、47.48±3.60と、PM群においてクロピドグレルの血小板凝集抑制作用が低下した¹⁾。
2. 15.1.2 海外における経皮的冠動脈形成術施行を予定した患者を対象としたクロピドグレルの臨床試験²⁾及び複数の観察研究^3),4),5),6)において、CYP2C19のPMもしくはIMでは、CYP2C19のEMと比較して、クロピドグレル投与後の心血管系イベント発症率の増加が報告されている。
3. 15.1.3 インスリン自己免疫症候群の発現はHLA-DR4（DRB1＊0406）と強く相関するとの報告がある⁷⁾。なお、日本人はHLA-DR4（DRB1＊0406）を保有する頻度が高いとの報告がある⁸⁾。
4. 15.1.4 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 15.2.1 In vitroの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤（ジドブジン）のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。

1. 16.4.1 クロピドグレル

   クロピドグレル硫酸塩は吸収された後、肝臓で主に2つの経路で代謝される。すなわち、1）エステラーゼにより非活性代謝物であるSR26334（主代謝物）を生成する経路と、2）薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）による酸化型代謝物を生成する経路である。後者の経路を経由して、活性代謝物H4が生成される⁹⁾。
   クロピドグレルの肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種は主にCYP2C19であり、その他にCYP1A2、CYP2B6、CYP3A4等が関与する^10),11),12)。また、SR26334はCYP2C9を阻害し、グルクロン酸抱合体はCYP2C8を阻害する^13),14)（in vitro）。

1. 16.6.1 CYP2C19遺伝子多型がクロピドグレルの薬物動態に及ぼす影響

   健康成人をCYP2C19の代謝能に応じて3群（各群9例）に分け、クロピドグレルとして初日に300mg、その後75mg/日を6日間投与する試験を実施した。CYP2C19の2つの遺伝子多型（CYP2C19 *2、CYP2C19 *3）についていずれかをホモ接合体又はいずれもヘテロ接合体としてもつ患者群（PM群）では、活性代謝物H4のAUC_0-24及びC_maxが、野生型ホモ接合体群（EM群：CYP2C19 *1/*1）と比較して低下した¹⁾。なお、日本人におけるPMの頻度は、18～22.5%との報告がある¹⁵⁾。

   健康成人におけるCYP2C19遺伝子多型がクロピドグレル活性代謝物H4の薬物動態パラメータに及ぼす影響

   	投与量	CYP2C19遺伝子型注）
   		EM	IM	PM
   Cmax （ng/mL）	300mg （1日目）	29.8±9.88	19.6±4.73	11.4±4.25
   	75mg （7日目）	11.1±4.67	7.00±3.81	3.90±1.36
   AUC0-24 （ng・hr/mL）	300mg （1日目）	39.9±16.8	25.7±6.06	15.9±4.73
   	75mg （7日目）	11.1±3.79	7.20±1.93	4.58±1.61
   （mean±S.D.） 注）EM：CYP2C19 *1/*1 IM：CYP2C19 *1/*2あるいはCYP2C19 *1/*3 PM：CYP2C19 *2/*2、CYP2C19 *2/*3あるいはCYP2C19 *3/*3

1. 16.7.1 レパグリニド

   健康成人にクロピドグレル硫酸塩（1日1回3日間、クロピドグレルとして1日目300mg、2～3日目75mg）を投与し、1日目と3日目にレパグリニド（0.25mg）を併用した結果、レパグリニドのC_max及びAUC_0-∞は、レパグリニドを単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t_1/2は1.4及び1.2倍であった¹⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 セレキシパグ

   健康成人男性22例にセレキシパグ0.2mgを1日2回10日間経口投与し、クロピドグレルを投与4日目に300mg（n=21）、投与5日目から10日目に75mg（n=20）を経口投与した。単独投与と比較して、セレキシパグのC_max及びAUC_0-12は、投与4日目では1.35倍及び1.44倍に増加し、投与10日目は0.98倍及び1.14倍であった。同様に、セレキシパグの活性代謝物（MRE-269）のC_max及びAUC_0-12は、投与4日目では1.69倍及び2.25倍、投与10日目では1.90倍及び2.70倍に増加した¹⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）

   経皮的冠動脈形成術が適用される安定狭心症/陳旧性心筋梗塞患者を対象に、アスピリン81～100mg/日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量300mg、維持量75mg/日）についてチクロピジン塩酸塩200mg/日を対照薬として行われた二重盲検比較試験（931例）において12週目までの主要心イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症）の累積発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩9.7%（発現割合：45/465例）に対しクロピドグレル硫酸塩9.0%（発現割合：43/466例）であった（ハザード比0.945［両側95%信頼区間：0.622、1.436］）。また、主要心・脳血管イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症、脳卒中）の累積発現率も同様に、チクロピジン塩酸塩10.4%（発現割合：48/465例）に対しクロピドグレル硫酸塩9.0%（発現割合：43/466例）であり（ハザード比0.886［両側95%信頼区間：0.587、1.337］）、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された。一方、副作用発現割合は、チクロピジン塩酸塩39.8%（199/500例）に対しクロピドグレル硫酸塩20.2%（101/499例）とクロピドグレル硫酸塩で低かった。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用を複合した指標の12週目までの累積発現率は、チクロピジン塩酸塩30.9%（発現割合：159/465例）に対しクロピドグレル硫酸塩が8.9%（発現割合：47/466例）であり、クロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（stratified log-rank test^注1)：p＜0.0001、ハザード比0.259［両側95%信頼区間：0.187、0.359］）。出血性イベントの12週目までの累積発現率はクロピドグレル硫酸塩1.3%（発現割合：6/466例）、チクロピジン塩酸塩0.9%（発現割合：4/465例）で有意な差は認められなかった（stratified log-rank test^注1)：p=0.5292、ハザード比1.497［両側95%信頼区間：0.422、5.306］）^17),18)。

   注1) アスピリンの前治療状況を因子としたstratified log-rank test

1. 18.1.1 クロピドグレル硫酸塩の活性代謝物が、不可逆的に血小板のADP受容体サブタイプP2Y₁₂¹⁹⁾に作用し、ADPの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する²⁰⁾。
2. 18.1.2 アスピリンはシクロオキシゲナーゼ1（COX-1）を阻害することにより、トロンボキサンA₂（TXA₂）の合成を阻害し、血小板凝集を抑制する²¹⁾。

1. 18.2.1 クロピドグレル硫酸塩はin vitroでは血小板凝集抑制作用を発現せず、経口投与後、肝で代謝を受けて活性代謝物となり、ADP刺激による血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する²⁰⁾。ラットではコラーゲン及び低濃度トロンビンによる血小板凝集の抑制も認められている^22),23)。