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1. 9.1.1 虚血性心疾患のある患者

   外国において本剤投与例に心筋虚血の悪化によると思われる心筋梗塞を発症した症例が報告されている。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者
     ,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   透析を必要とするような重篤な腎機能障害のある患者には投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。,

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（重篤な腎機能障害患者を除く）

   低用量から開始するなど投与量に十分に注意し、慎重に観察しながら投与すること。低血糖を起こすおそれがある。

低血糖を起こすおそれがある。また、肝機能障害の悪化があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。肝機能障害を悪化させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤は動物実験で胎盤通過（ラット）、また、催奇形性作用（ウサギ）が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤は動物実験（ラット）で母乳へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 低血糖（0.1～5%未満）

   低血糖及び低血糖症状（空腹感、冷汗、めまい、ふらつき、動悸、脱力感、気分不良、ふるえ、意識消失等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,,

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（各0.1%未満）

3. 11.1.3 心筋梗塞（頻度不明）

   外国において本剤投与例に心筋梗塞の発症が報告されている。

4. 11.1.4 突然死（頻度不明）

   外国において本剤投与例に原因不明の突然死が報告されている。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性（n＝6）に空腹時ナテグリニド20、40、60mgを経口投与したとき^注1)、投与後0.9～1.8時間で最高値に達し、半減期は1.1～1.3時間であった¹⁾。

   投与量	Tmax（h）	Cmax（μg/mL）	t1/2（h）
   20mg	1.31	1.52	1.16
   40mg	1.75	3.13	1.12
   60mg	0.92	4.68	1.27

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) ナテグリニド錠30mg「日医工」

      ナテグリニド錠30mg「日医工」及びファスティック錠30を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ナテグリニドとして30mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ナテグリニド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→8 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      ナテグリニド錠30mg「日医工」	3.02±0.48	1.76±0.616	0.90±0.61	1.48±0.30
      ファスティック錠30	3.04±0.59	1.77±0.675	0.82±0.36	1.44±0.20
      （1錠投与, Mean±S.D., n=24）

      

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) ナテグリニド錠90mg「日医工」

      ナテグリニド錠90mg「日医工」及びファスティック錠90を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ナテグリニドとして90mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ナテグリニド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0→8 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      ナテグリニド錠90mg「日医工」	10.22±2.77	4.91±2.31	1.48±1.04	1.44±0.26
      ファスティック錠90	10.02±2.56	4.72±1.83	1.11±0.69	1.39±0.33
      （1錠投与, Mean±S.D., n=20）

      

      血漿中薬物濃度推移

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性（n＝10）に食前にナテグリニド60mgを経口投与したとき^注1)、投与後約0.5時間で最高値に達し、半減期は約1時間であった³⁾。

健康成人男性にナテグリニド60mgを経口投与したとき^注1)、血漿中のナテグリニドの代謝物としてイソプロピル基の水酸化体が最も多く、次いでイソプロピル基の脱水素体が認められ、他の代謝物は検出されなかった。

ナテグリニドは、ラットにおいて肝臓及び腎臓で代謝され、ヒトにおいては主として肝臓の薬物代謝酵素CYP2C9で代謝された^4),5)（in vitro試験）。

尿中にはイソプロピル基の水酸化体が主として排泄され（投与量の約40%）、未変化体の尿中排泄率は約5%であった。一方、ラット及びイヌに放射能標識したナテグリニドを投与したとき、投与した放射能の30～40%が尿中に、50～60%が胆汁中に排泄された^{1),4),6),7),8)}。

1. 16.7.1 ビグアナイド系薬剤併用時の血漿中濃度

   メトホルミン塩酸塩使用中の2型糖尿病患者にナテグリニドを1回60mg、90mg又は120mg1日3回毎食直前12週間経口投与したとき^注1)の血漿中濃度は、ナテグリニドを単独で同量、単回投与した結果とそれぞれ類似していた^9),10)。また、メトホルミン塩酸塩の薬物動態に大きな影響はなかった^9),11)（外国人データを含む）。

2. 16.7.2 チアゾリジン系薬剤併用時の血漿中濃度

   ピオグリタゾン塩酸塩使用中の2型糖尿病患者に、ナテグリニドを朝食直前に120mg単回経口投与したときの血漿中濃度は、ナテグリニドを単独で同用量単回投与したときの結果と類似していた。また、ピオグリタゾン塩酸塩の未変化体及び活性化合物合計の血清中濃度に対し、ナテグリニド併用による影響はなかった¹²⁾。

   • 注1) 本剤の承認された1回用量は90mg（効果不十分な場合は120mgまで）である。

1. 17.1.1 単独療法
   1. (1) 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

      2型糖尿病患者（190例）を対象に、ナテグリニド錠1回90mgまたは対照薬を1日3回毎食直前12週間経口投与した。ナテグリニド錠投与により食後血糖2時間値は投与前234.4mg/dLから投与後185.9mg/dLに低下した（低下量平均：48.5mg/dL）。また、HbA1c値は投与前7.36%から投与後6.68%に低下した（低下量平均：0.69%）。副作用発現割合は18.9%（17/90例）であり、低血糖症状の発現割合は3.3%（3/90例）であった¹³⁾。

   2. (2) 国内長期継続投与試験

      12週間の用量設定試験終了後、長期継続試験に移行した2型糖尿病患者（93例）を対象に、ナテグリニド錠1回30mg^注2)、60mg^注2)、90mg又は120mgを1日3回毎食直前40週間（合計52週間）継続投与した結果、効果の持続が確認され、安定した血糖コントロールが得られた。用量設定試験期間を含めた副作用発現割合はナテグリニド錠90mgでは7.4%（2/27例）、120mgでは20.8%（5/24例）であり、すべて低血糖症状であった¹⁴⁾。

   3. (3) 国内長期投与試験

      2型糖尿病患者（23例）を対象に、ナテグリニド錠1回90mg（120mgに増量可能）を1日3回毎食直前52週間経口投与した結果、効果の持続が確認され、安定した血糖コントロールが得られた。副作用の発現は認められなかった¹⁵⁾。

2. 17.1.2 併用療法（α-グルコシダーゼ阻害剤との併用試験）
   1. (1) 国内第Ⅲ相併用試験

      α-グルコシダーゼ阻害剤で治療中の2型糖尿病患者（31例）を対象に、ナテグリニド錠1回60mg^注2)を1日3回毎食直前に2週間経口投与した時点で安全性を確認し、増量可能と判断された症例については1回90mgに増量し、さらに8週間（合計10週間）経口投与した。食後血糖2時間値は併用投与前215.4mg/dLから併用投与10週後158.9mg/dLに低下した（低下量平均：56.5mg/dL）。また、HbA1c値は併用投与前7.14%から併用投与10週後6.50%に低下した（低下量平均：0.63%）。副作用発現割合は14.8%（4/27例）であり、低血糖症状の発現割合は7.4%（2/27例）であった¹⁶⁾。

3. 17.1.3 併用療法（ビグアナイド系薬剤との併用試験）
   1. (1) 国内第Ⅱ相二重盲検併用試験

      ビグアナイド系薬剤で治療中の2型糖尿病患者（80例）を対象に、ナテグリニド錠1回60mg^注2)、90mg、120mg又はプラセボを1日3回毎食直前12週間経口投与した。食後血糖2時間値はナテグリニド錠90mgで併用投与前252.1mg/dLから併用投与後に低下した（低下量平均：73.5mg/dL）。また、HbA1c値はナテグリニド錠90mg（20例）で併用投与前7.52%から併用投与後6.73%に低下した（低下量平均：0.76%）。副作用発現割合はナテグリニド錠90mgでは25.0%（5/20例）、120mgでは22.7%（5/22例）であり、低血糖症状の発現割合はナテグリニド錠90mg、120mgでそれぞれ5.0%（1/20例）、13.6%（3/22例）であった^9),17)。

   2. (2) 国内長期投与試験

      ビグアナイド系薬剤にて血糖管理不十分な2型糖尿病患者（74例）を対象に、ナテグリニド錠1回90mg（120mgに増量又は60mg^注2)に減量可能）を1日3回毎食直前52週間併用投与した結果、効果の持続が確認され、安定した食後血糖推移の改善効果が得られた。副作用の発現割合は全用量で9.5%（7/74例）であり、このうち90mg維持例では6.3%（3/48例）、90mgから120mgへ増量例では15.4%（4/26例）であった。低血糖症状の発現割合はナテグリニド錠90mg維持例、90mgから120mgへ増量例でそれぞれ4.2%（2/48例）、15.4%（4/26例）であった¹⁸⁾。

4. 17.1.4 併用療法（チアゾリジン系薬剤との併用試験）
   1. (1) 国内第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検併用試験

      チアゾリジン系薬剤（ピオグリタゾン塩酸塩）で治療中の2型糖尿病患者（295例）を対象に、ナテグリニド錠1回60mg^注2)、90mg、120mg又はプラセボを1日3回毎食直前24週間経口投与した。食後血糖2時間値はナテグリニド錠90mg（63例）で併用投与前254.6mg/dLから併用投与後に低下した（低下量平均：48.0mg/dL）。また、HbA1c値はナテグリニド錠90mg（70例）で併用投与前7.41%から併用投与後6.94%に低下した（低下量平均：0.47%）。ナテグリニド錠90mgまたは120mg併用投与時の副作用発現割合はそれぞれ18.6%（13/70例）及び21.1%（16/76例）であり、低血糖症状の発現割合はそれぞれ12.9%（9/70例）、10.5%（8/76例）であった¹⁹⁾。

   2. (2) 国内長期継続投与試験

      上記17.1.4（1）の二重盲検併用試験終了後、長期継続投与試験に移行した患者（184例）を対象に、引き続き、ナテグリニド錠の各用量又はプラセボを1日3回毎食直前28週間（合計52週間）継続投与した結果、効果の持続が確認され、安定した血糖コントロールが得られた。ナテグリニド錠90mgまたは120mg併用投与時の副作用発現割合はそれぞれ13.6%（6/44例）及び11.3%（7/62例）であり、低血糖症状の発現割合はそれぞれ2.3%（1/44例）、8.1%（5/62例）であった²⁰⁾。

      • 注2) 本剤の承認された1回用量は90mg（効果不十分な場合は120mgまで）である。

ナテグリニドは膵β細胞を剌激し、インスリンの分泌を促進した²¹⁾（in vitro）。

1. 18.2.1 健康成人男性6例に60mgを1日3回、毎食前に7日間経口投与した場合、毎食後の早期のインスリン分泌を促進し、血糖上昇を抑制した²²⁾。
2. 18.2.2 非肥満型2型糖尿病モデル動物のGKラット及び新生児ストレプトゾトシン誘発（nSTZ）糖尿病モデルラットにナテグリニドを経口投与すると、障害されたインスリン分泌応答と耐糖能を改善した^23),24)（in vivo）。
3. 18.2.3 正常ラットにナテグリニドを経口投与すると、各種糖質（グルコース、スクロース、スターチ、ラクトース及び混合糖液）経口負荷後の血糖上昇を抑制し、投与後4時間以内に対照群の値まで回復した²⁵⁾（in vivo）。
4. 18.2.4 正常ラットにナテグリニドを経口投与すると、スクロース経口負荷後15～30分の早期インスリン分泌を促進した²⁵⁾（in vivo）。