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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制が増悪するおそれがある。,

2. 9.1.2 前治療、特にシスプラチンの投与を受け、骨髄機能が低下している患者

   初回投与量を適宜減量し、血液検査値に十分注意すること。骨髄抑制が強くあらわれることがある。

3. 9.1.3 聴器障害のある患者

   聴器障害が増悪するおそれがある。

4. 9.1.4 感染症を合併している患者

   本剤の骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある。

5. 9.1.5 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれることがある。

腎障害が増悪するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   投与しないこと。

2. 9.2.2 前治療、特にシスプラチンの投与を受け、腎機能が低下している患者

   初回投与量を適宜減量し、腎機能検査値に十分注意すること。腎機能低下が強くあらわれることがある。

肝障害が増悪するおそれがある。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験でラットにおいて催奇形作用及び胎児致死作用が、ウサギにおいて胎児致死作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。類薬シスプラチンで母乳中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 骨髄抑制の発現に注意し、異常が認められた場合は、回復を十分に確認してから投与を行うなど、投与間隔に留意すること。本剤は、主として腎臓から排泄される。一般に腎機能が低下しており、排泄が遅れる。
2. 9.8.2 1日1回80mg/m²（体表面積）から投与を開始することが望ましい。
3. 9.8.3 本剤の承認時において、65歳以上の高齢者194例中、白血球減少は153例（78.9%）、血小板減少は117例（60.3%）、ヘモグロビン減少は130例（67.0%）に認められている。本剤の再審査終了時において、65歳以上の高齢者1113例中、白血球減少は560例（50.31%）、血小板減少は525例（47.17%）、ヘモグロビン減少は257例（23.09%）に認められている。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（1～5%未満）

   ショック、アナフィラキシー（潮紅、呼吸困難、悪寒、血圧低下）等があらわれることがある。

2. 11.1.2 骨髄抑制

   汎血球減少（1～5%未満）、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少、出血傾向（0.1～1%未満）等があらわれることがある。,

3. 11.1.3 腎不全（0.1～1%未満）

   重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与継続の可否について慎重に検討すること。

4. 11.1.4 アダムス・ストークス発作

   アダムス・ストークス発作を起こして死亡した症例が報告されている。

5. 11.1.5 難聴・聴力低下（1～5%未満）、耳鳴（0.1～1%未満）

   難聴、高音域の聴力低下、耳鳴等があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺炎（0.1%未満）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤は、錯化合物であるので、他の抗悪性腫瘍剤とは混注しないこと。
2. 14.1.2 本剤を点滴静注する際、アミノ酸輸液、pH5以下の酸性輸液（電解質補液、高カロリー輸液用基本液、5%果糖注射液等）を用いると分解が起こるので避けること。
3. 14.1.3 本剤は、アルミニウムと反応して沈殿物を形成し、活性が低下するので、使用にあたってアルミニウムを含む医療器具を用いないこと。
4. 14.1.4 溶解後はできるだけ速やかに投与すること。

1. 14.2.1 使用にあたってアルミニウムを含む医療器具を用いないこと。
2. 14.2.2 静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

本剤の臨床試験（全投与例632例）において、突然死（2例）及びアダムス・ストークス発作を起こして死亡した症例（1例）が報告されている。突然死の1例は基礎疾患として存在した高血圧による心不全が、他の1例は既往の心筋梗塞に由来する冠動脈梗塞、あるいは脳転移巣からの出血が、また、アダムス・ストークス発作の1例は投与前心電図においてST低下の所見があり、本剤投与による食欲不振、貧血が今回発作の誘因と想定されているが、いずれも剖検所見はなく、本剤との関連は明らかでない。

1. 15.2.1 細菌を用いる復帰突然変異試験において、また、ヒトリンパ球培養細胞及びマウス骨髄細胞を用いる染色体異常試験において、いずれも陽性の結果が報告されている。
2. 15.2.2 ラットの慢性毒性試験（週1回6ヵ月間間欠静脈内投与）で雌に乳腺癌の発生が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   悪性腫瘍患者7例に注射用ネダプラチン80mg/m²及び100mg/m²を約60分間点滴静注後、原子吸光光度法にて測定した血漿中総白金濃度は、患者間でバラツキはあるものの、点滴終了時を最高値として2相性に推移し、AUCは投与量に応じて増大した。α相の消失半減期（T_1/2α）は約0.1～1時間、β相の消失半減期（T_1/2β）は約2～13時間であった¹⁾。

   表1　薬物動態パラメータ

   症例	投与量 （mg/m2）	年齢 （歳）	性	Cmax （μg/mL）	AUC0-24 （μg・hr/mL）	T1/2α （hr）	T1/2β （hr）
   1	80	33	男	8.45	15.47	0.10	1.88
   2		50	女	4.95	15.05	1.01	13.13
   3		77	女	5.27	28.01	0.75	7.53
   4		61	男	6.51	17.94	0.26	1.89
   5		66	女	5.31	20.79	0.89	4.03
   6	100	68	男	5.96	31.92	0.99	5.78
   7		50	女	6.72	28.08	0.79	4.82

   悪性腫瘍患者（表1の症例No.7）の血漿を限外ろ過法により、遊離型濃度を測定したところ、血漿中白金はほとんどが遊離型で存在していることが示された¹⁾。

   

   表2　薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-24 （μg・hr/mL）	T1/2α （hr）	T1/2β （hr）
   総白金濃度	6.72	28.08	0.79	4.82
   遊離型白金濃度	6.50	22.77	0.90	2.71

ラットにネダプラチン3mg/kgを単回静脈内投与後の主要組織内白金濃度は、投与後10分に排泄経路である腎臓及び膀胱では血漿より高濃度を示したが、その他の組織では血漿より低かった。また、各組織からの白金の消失は血漿よりやや遅く、投与24時間後においても雄ラットの肝臓、腎臓、大腿骨及び雌ラットの腎臓で検出された。

ネダプラチンはラット、イヌではほとんど代謝されることなく血漿中では未変化体として挙動した。

悪性腫瘍患者に注射用ネダプラチン80mg/m²及び100mg/m²を約60分間点滴静注し、原子吸光光度法にて測定した24時間までの白金の尿中回収率は40～69%であった¹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   承認時までに実施された第2相臨床試験での有効性評価対象例418例における疾患別奏効率は下表のとおりであった^{2),3),4),5),6),7),8),9)}。

   表3　臨床成績

   疾患名	奏効（CR+PR）例数/有効性評価対象例数	奏効率（%）
   頭頸部癌2),3)	（11+27）/90	42.2
   肺小細胞癌4)	（0+9）/22	40.9
   肺非小細胞癌4),9)	（1+16）/103	16.5
   食道癌5)	（0+15）/29	51.7
   膀胱癌6)	（2+6）/21	38.1
   精巣（睾丸）腫瘍6)	（6+6）/15	80.0
   卵巣癌7)	（4+18）/59	37.3
   子宮頸癌7),8)	（8+24）/79	40.5
   CR：complete response（著効） PR：partial response（有効）

   承認時における安全性評価対象例597例中、臨床検査値の異常変動を含む副作用は569例（95.3%）に認められた。
   再審査終了時における安全性評価対象例3091例中、臨床検査値の異常変動を含む副作用は2339例（75.67%）に認められた。
   主な副作用は、悪心224例（7.25%）、嘔吐138例（4.46%）、食欲不振105例（3.40%）等の消化器症状、脱毛73例（2.36%）であった。このうち重篤な症例は、悪心8例（0.26%）、嘔吐7例（0.23%）、脱毛12例（0.39%）等であった。
   主な臨床検査値の異常変動は、白血球減少1521例（49.21%）、ヘモグロビン減少729例（23.58%）、血小板減少1329例（43.00%）等の骨髄抑制であった。このうち重篤な症例は、白血球減少379例（12.26%）、血小板減少340例（11.00%）であり、本剤の投与量規制因子と考えられた。腎機能異常はBUN上昇201例（6.50%）、血清クレアチニン上昇95例（3.07%）等であり、重篤な症例は、BUN上昇18例（0.58%）等であった。
   また、肝機能異常はAST上昇221例（7.15%）、ALT上昇259例（8.38%）等であった。

ネダプラチンは細胞内に入った後、グリコレート配位子のアルコール性酸素と白金の結合が切れて、白金に水が付加したイオン種（活性種、すなわちアコ錯体）を生成する。次に、一方が外れたグリコレート配位子は不安定になって脱離し、種々のイオン種に変化し、これらのイオン種がDNAと結合する。
このように本薬はシスプラチンと同様の経路でDNAと結合し、その結果、DNAの複製を阻害することにより抗腫瘍作用を示すと考えられる。
なお、本薬あるいはシスプラチンとDNAとの反応においても、結合塩基の種類は完全に一致していることが確認されている¹⁰⁾。

1. 18.2.1 マウス腫瘍細胞株（Lewis肺癌）並びにヒト腫瘍の培養細胞株（肺大細胞癌株Lu-99、肺扁平上皮癌株RERF-LC-AI）に対する50%増殖抑制濃度はいずれも1μg/mL以下、ヒト肺腺癌株A549に対しては1.6μg/mL、ヒト正常肺及び羊膜の細胞株各2株に対しては6.5～12.5μg/mLであった。（in vitro）
2. 18.2.2 可移植性動物腫瘍株に対する最高ILS%^注1)及び化学療法係数^注2)は、下表のとおりであった。（in vivo）

   表4　可移植性動物腫瘍株に対する効力

   動物	腫瘍 （移植部位）	投与法、経路	最高ILS%注1)	化学療法係数注2)
   マウス	Lewis肺癌 （皮下）	連続5日、腹腔内	＞53	2.2（78/35）

   注1) ILS%（increased life span%：延命率）=〔（投与群の平均生存日数－対照群の平均生存日数）/ 対照群の平均生存日数〕×100
   注2) 化学療法係数=最高ILS%時の総投与量 / ILS30%時の総投与量

3. 18.2.3 ヌードマウス（BALB/c-nu/nu）に移植したヒトの肺癌株（6株）、頭頸部癌株（3株）、食道癌株（1株）、子宮頸癌株（2株）に、LD₅₀の1/2量（29.6mg/kg）を単回静脈内投与した場合に、肺癌株（4株）、食道癌株（1株）、子宮頸癌株（1株）に対して腫瘍増殖抑制作用を示した。（in vivo）