医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 高度の唾液腺腫脹及び唾液腺の疼痛を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺炎の患者

   間質性肺炎を増悪する可能性がある。

3. 9.1.3 膵炎の患者

   膵液の分泌が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 過敏性腸疾患の患者

   腸管運動が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 消化性潰瘍の患者

   消化液の分泌が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 胆のう障害又は胆石のある患者

   胆管を収縮させ、症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 尿路結石又は腎結石のある患者

   尿管及び尿道を収縮させ、症状を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 前立腺肥大に伴う排尿障害のある患者

   膀胱筋を収縮又は緊張させ、排尿障害を悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 甲状腺機能亢進症の患者

   心血管系に作用し、不整脈又は心房細動を起こすおそれがある。

10. 9.1.10 全身性進行性硬化症の患者

    心血管系、消化器系に作用し、症状を悪化させるおそれがある。

高い血中濃度が持続し、副作用の発現率が高まるおそれがある。

高い血中濃度が持続し、副作用の発現率が高まるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で出生児の体重減少が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

慎重に投与すること。肝・腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 間質性肺炎の増悪（0.2%）

   異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈健康成人〉

     健康成人（男性、平均体重66.2kg）6名に本剤30mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、投与後1.5時間で70.9ng/mLのC_maxに達した後、約4時間のt_1/2で消失した。AUC_0～∞は435.7ng・hr/mLであった¹⁾。

     

   • 〈シェーグレン症候群患者〉

     シェーグレン症候群患者（女性、平均体重43.4kg）6名に本剤30mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、投与後1.5時間で91.6ng/mLのC_maxに達した後、約5時間のt_1/2で消失した。AUC_0～∞は711.1ng・hr/mLであった。シェーグレン症候群患者では健康成人と比較して、t_maxは同じ値を示したが、C_max及びAUC_0～∞はそれぞれ1.3倍及び1.6倍高い値を示した²⁾。

     単回経口投与におけるセビメリン塩酸塩の薬物動態パラメータ（mean±S.D.,n=6）

     	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0～∞ （ng・hr/mL）	CL/F （L/hr/kg）	Vd/F （L/kg）
     健康成人注1)	70.9±17.3	1.5±0.6	3.9±1.2	435.7±165.1	1.00±0.37	5.2±0.8
     患者注2)	91.6±23.0	1.5±0.8	5.1±1.6	711.1±270.7	0.97±0.48	6.7±2.4
     注1) 男性：平均年齢30.5歳、平均体重66.2kg 注2) 女性：平均年齢53.8歳、平均体重43.4kg

健康成人男子6名に本剤30mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、未変化体のt_maxは食後及び空腹時でそれぞれ2.5及び1.2時間であり、食事により有意に遅延した。C_max及びAUC_0～∞は食後及び空腹時でほとんど変化しなかった。

本剤の血漿蛋白に対する結合率は、50～1,000ng/mLの添加濃度で17.4～19.5%であり、結合率の濃度依存性は認められなかった（in vitro）。

主な代謝物はトランススルホキシド体及びシススルホキシド体であった。これらの代謝物は主として肝代謝酵素チトクロームP450の分子種CYP2D6及びCYP3A4によって生成することが示された（in vitro）。

本剤の主排泄経路は尿であった。健康成人男子6名に本剤30mgを単回投与したとき、投与後24時間までの未変化体の尿中排泄率は18.2±8.6%であった。

1. 17.1.1 国内前期第Ⅱ相試験

   本剤を低用量（10mg×3回/日）、中用量（20mg×3回/日）、高用量（30mg×3回/日）と漸増投与したとき、唾液分泌改善度、自覚症状改善度及び他覚症状改善度を総合評価した結果、改善率（中等度改善以上）は55.3%（21/38例）であった。
   主な副作用は、嘔気14.3%（7/49例）、腹痛8.2%（4/49例）、倦怠感6.1%（3/49例）であった³⁾。
   注） 本剤の承認用量は1回30mgを1日3回である。

2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

   本剤30mgを1日3回食後に4週間投与したとき、唾液分泌改善度、自覚症状改善度及び他覚症状改善度を総合評価した結果、改善率（中等度改善以上）は47.2%（25/53例）であった。
   主な副作用は、嘔気12.9%（8/62例）、腹痛6.5%（4/62例）であった⁴⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相比較試験

   プラセボを対象とした無作為化二重盲検比較試験において、本剤30mgを1日3回食後に4週間投与したとき、唾液分泌改善度、自覚症状改善度及び他覚症状改善度を総合評価した結果、改善率（中等度改善以上）は、本剤群56.0%（47/84例）、プラセボ群23.3%（21/90例）であり、両群間に有意差が認められた（U検定：p＜0.001）。
   主な副作用は、嘔気10.9%（11/101例）、アミラーゼ上昇10.1%（8/79例）、腹痛6.9%（7/101例）であった⁵⁾。

4. 17.1.4 国内一般臨床試験（長期投与試験）

   本剤30mgを1日3回食後に28週間～52週投与したとき、唾液分泌改善度、自覚症状改善度及び他覚症状改善度を総合評価した結果、改善率（中等度改善以上）は、4週後24.8%（80/323例）、12週後40.6%（121/298例）、28週後54.6%（131/240例）、52週後61.2%（101/165例）であり、最終評価時において55.6%（200/360例）であった。
   主な副作用は、嘔気11.3%（52/462例）、腹痛7.6%（35/462例）、下痢5.2%（24/462例）であり、28週以上の投与において副作用の頻度の増加又は新たな重度の副作用の発現等は認められなかった⁶⁾。
   なお、投与中止例は安全性採用例462例中147例（31.8%）あり、そのうち副作用による中止例は93例（20.1%）であった。また、副作用により中止した93例中47例（50.5%）は投与開始後4週間以内に中止し、さらに、93例中64例（68.8%）は消化器障害による中止であった。

本剤は、唾液腺に存在するM₃型ムスカリン受容体を刺激し、イノシトールリン脂質代謝回転を促進して、唾液分泌を促進すると考えられる⁷⁾。

本剤は、健常動物（マウス、ラット及びイヌ）、自己免疫疾患モデル（MRL/lpr、IQI）マウス及び唾液分泌障害モデル（X線照射）ラットにおいて、用量依存的な唾液分泌促進効果を示した^8),9)。