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1. 9.1.1 アレルギー素因のある患者

   アナフィラキシーが発現するおそれがある。

2. 9.1.2 連続した周期で卵巣刺激を受ける患者

   投与経験が少ない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。初期胚発生に関する試験では、ラットに0.139mg/kg/日（臨床用量^注）の27.8倍に相当）を皮下投与した群において、100％の着床後死亡率が認められた³⁾。また、胚・胎児発生に関する試験では、ラットに0.0147mg/kg/日（臨床用量^注）の2.9倍に相当）以上を皮下投与した群において生存胎児数の減少、ウサギに0.00681mg/kg/日（臨床用量^注）の1.4倍に相当）以上を皮下投与した群において早期吸収胚の出現が認められた。なお、いずれの動物試験においても催奇形性は認められなかった（ラット：0.0464mg/kg/日⁴⁾、ウサギ：0.0215mg/kg/日⁵⁾）。
注）本剤の承認用量は1回0.25mgである（体重50kgとして0.005mg/kg/日）。

投与しないこと。ヒト母乳中への移行性や授乳期にある新生児及び乳児に対する影響は不明である。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、一時的な意識喪失・見当識喪失、咳及び紅斑を伴うアナフィラキシーがあらわれることがある。,

1. 14.1.1 本剤は注射用水1mLに溶解すること。
2. 14.1.2 気泡発生を伴う激しい振りは避けること。
3. 14.1.3 注射溶液が澄明でない場合は使用しないこと。
4. 14.1.4 用時調製し、溶解後は直ちに使用すること。

1. 14.2.1 皮下注射にあたっては以下の点に注意すること。
   • 注射部位は腹部の皮下（臍部の周辺）とすること。
   • 注射による局所刺激を最小限にするために、注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。
   • 注射針が血管内に入っていないことを確認すること。
   • 注射部位をもまないように患者に指示すること。

1. 16.1.1 反復投与

   閉経前の健康成人女性6例に、セトロレリクス0.25mgを腹部皮下に1日1回7日間連日投与したときの、未変化体の血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図1・表1に示す⁶⁾。

   

   表1　薬物動態パラメータ（0.25mg反復投与時）

   投与回数	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   1回目	6	11.12±2.97	1.1±0.5	－	81.57±40.05	5.6±2.1
   7回目		9.25±5.04	1.1±0.6	75.88±45.20	93.31±70.68	5.9±1.4
   （測定法：RIA）（mean±S.D.）

セトロレリクスをヒト血漿に添加して超遠心法により測定した血漿蛋白結合率は、40～500ng/mLの濃度範囲において85.1～87.0％であった⁷⁾（外国人によるデータ）。

臨床試験において、セトロレリクスを単回皮下投与した健康成人女性の尿から代謝物は検出されなかったが、胆管ドレナージを受けている被験者の胆汁からは、未変化体、ヘプタペプチド（1-7）、ヘキサペプチド（1-6）、テトラペプチド（1-4）及びノナペプチド（1-9）が検出された^8),9)（測定法：HPLC、外国人によるデータ）。
また、ヒト肝臓の膜分画、可溶性分画及びヒト血漿を用いたin vitro試験で代謝物を認めなかった。これらのことから、セトロレリクスの代謝は酸化反応ではなくぺプチターゼによる加水分解反応によるものと考えられている。また、本薬は、ヒト肝ミクロソームによるin vitro試験で、CYP分子種（CYP1A2、2C8/9、2C19、2D6、2E1及び3A4）の代謝活性にほとんど影響を及ぼさなかった^10),11)。

閉経前の健康成人女性に、セトロレリクス3mg^注）を腹部皮下に単回投与したときの、投与後72時間までの尿中排泄率は3.42±1.09％（mean±S.D.）であった¹²⁾。
また、胆管ドレナージ患者にセトロレリクス10mg^注）を単回皮下投与したときの、24時間以内の未変化体及び代謝物の胆汁中排泄率は7.2％であった⁹⁾（外国人によるデータ）。
注）本剤の承認用量は1回0.25mgである。

1. 17.1.1 *国内第Ⅲ相試験

   ヒト下垂体性性腺刺激ホルモン（hMG）投与開始6日目からhCG投与日まで本剤をセトロレリクスとして0.25mgを1日1回下腹部に連日皮下投与した。有効性評価対象例31例の全例において早発排卵が防止され、排卵誘発を目的とするhCGの投与が100％（31例/31例）の症例で可能であった。また、採卵実施率、胚移植率及び胚移植例あたりの妊娠率はそれぞれ100％（31例/31例）、83.9％（26例/31例）、19.2％（5例/26例）であった。
   副作用発現頻度は、32.3%（10/31例）であった。主な副作用は、注射部位反応（そう痒感・発赤・腫脹）25.8％（8/31例）であった¹³⁾。

2. 17.1.2 *欧州第Ⅲ相試験

   hMG投与開始5又は6日目からhCG投与日まで本剤をセトロレリクスとして0.25mgを1日1回下腹部に連日皮下投与した。有効性評価症例491例において、排卵誘発を目的とするhCGの投与が96.1％（472例/491例）の症例で可能であった。また、採卵実施率、胚移植率及び胚移植例あたりの妊娠率はそれぞれ93.7％（460例/491例）、84.5％（415例/491例）、27.0％（112例/415例）であった。
   副作用発現頻度は、3.0%（16/534例）であった。主な副作用は、注射部位反応1.7％（9/534例）、頭痛0.6％（3/534例）であった^{14),15),16),17)}。

セトロレリクスは、内因性GnRHと競合してヒト下垂体GnRH受容体に結合し、内因性GnRHの作用を遮断することにより下垂体からのゴナドトロピン分泌を抑制する。このため、下垂体ゴナドトロピン分泌は投与直後から速やかに抑制され、GnRHアゴニスト投与でみられる投与初期の下垂体ゴナドトロピンの一過性分泌亢進は起こらない¹⁸⁾。

1. 18.2.1 閉経前の健康成人女性4例の月経周期1～5日目にセトロレリクス3mg^注）を腹部皮下に投与すると、血清LH（黄体形成ホルモン）濃度は投与直後から速やかに低下し、7日間にわたって10mIU/mL未満の低濃度を維持した¹⁹⁾。
   注）本剤の承認用量は1回0.25mgである。

   

2. 18.2.2 セトロレリクスは単回投与において、去勢雄ラットのLH分泌²⁰⁾を、また、卵巣摘出雌ラットのLH及びFSH（卵胞刺激ホルモン）分泌を抑制した^21),22)。また、成熟雌ラットにおいては、発情前期LHサージを阻止し、性周期を延長させた²³⁾。反復投与においても、雌雄ラット共に下垂体LHと性ステロイドホルモンの分泌を抑制した^20),21)。雄サルを用いた反復投与においては、LH及びテストステロンの分泌を抑制した²⁴⁾。