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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能抑制が増強するおそれがある。

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄機能抑制により、感染症が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者

   B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性の患者において、本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の兆候や症状の発現に注意すること。,

4. 9.1.4 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠中にテモゾロミドを投与された患者で、児の多発奇形が報告されている。ラット、ウサギにおいて、胚・胎児死亡及び奇形（50mg/m²/日）が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。

• 〈悪性神経膠腫〉
  1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈再発又は難治性のユーイング肉腫〉
  1. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

海外の臨床試験において、高齢者（70歳超）では、70歳以下の患者と比較すると、好中球減少及び血小板減少の発現が増加することが認められている。

1. 11.1.1 骨髄機能抑制（頻度不明、頻度不明）

   汎血球減少（2.6%、0.5%）、好中球減少（42.1%、3.5%）、血小板減少（26.3%、8.8%）、貧血（13.2%、2.5%）、リンパ球減少（42.1%、頻度不明）、白血球減少（34.2%、3.8%）等があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 ニューモシスチス肺炎（2.6%、頻度不明）、感染症（頻度不明、頻度不明）

   ニューモシスチス肺炎（2.6%、頻度不明）、サイトメガロウイルス感染症（頻度不明、頻度不明）等の日和見感染や敗血症（2.6%、0.5%）等、重篤な感染症があらわれることがある。リンパ球減少が認められた場合には、リンパ球数が回復（Grade 1以下）するまでニューモシスチス肺炎に対する措置を継続すること。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。特に長期間の使用はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがある。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群（DIC）、急性腎障害、呼吸不全等が報告されている。,,,,

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明、頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 脳出血（2.6%、0.3%）

   本剤の投与により血小板減少を認めた症例で脳出血があらわれたとの報告がある。

5. 11.1.5 アナフィラキシー（頻度不明、頻度不明^注3)）
6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明、頻度不明）、黄疸（頻度不明、頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されている。

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明、頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明、頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 体表面積より1日用量を算出し錠数が少なくなるように種類を組み合わせること。

錠剤はかみ砕かずに十分量の水と共に服用させること。

1. 15.1.1 再生不良性貧血につながる汎血球減少症の延長が認められたとの報告がある²⁾。

1. 15.2.1 動物実験（ラット、経口投与）で、乳腺及び皮膚等に腫瘍が発生したとの報告がある³⁾。
2. 15.2.2 動物実験（ラット及びイヌ、経口投与）で、精巣毒性を認めたとの報告がある^3),4)。
3. 15.2.3 *細菌を用いた復帰突然変異試験、ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験、並びにマウスを用いた小核試験において、遺伝毒性を認めたとの報告がある⁵⁾。,

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   悪性神経膠腫の再発患者（6例）にテモゾロミドカプセルの150又は200mg/m²を空腹時に1日1回5日間反復経口投与したときの投与1日目の血漿中未変化体及び代謝物MTIC（5-［（1Z）-3-Methyltriaz-1-en-1-yl］-1H-imidazole-4-carboxamide）濃度推移、並びに1日目及び5日目の薬物動態パラメータを以下の図表に示した。血漿中未変化体濃度は投与後約1時間にT_maxを示した後一相性に減衰し、t_1/2λzは約2時間であった。血漿中MTIC濃度は未変化体濃度と平行して推移し、T_max及びt_1/2λzは未変化体とほぼ同じであり、AUCは未変化体の約2%であった。また、未変化体及びMTICともに反復投与による蓄積性は認められなかった⁶⁾。

   悪性神経膠腫の再発患者における薬物動態パラメータ

   分析 対象	投与量 （mg/m2）	投与 （日）	Tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	t1/2λz （hr）	AUC0-t （μg・hr/mL）	R注5)
   テモゾロミド	150 （6例）	1	1.42 （52）	7.87 （38）	2.14 （25）	25.7 （15）	－
   		5	0.96 （53）	8.38 （36）	2.29 （35）	25.2 （10）	0.986 （8）
   	200 （3例）	1	0.58 （25）	15.3 （5）	2.03 （4）	35.1 （6）	－
   		5	0.92 （57）	14.0 （30）	2.02 （5）	36.0 （4）	1.03 （3）
   MTIC	150 （6例）	1	1.42 （52）	0.145 （38）	1.98 （24）	0.426 （15）	－
   		5	1.08 （43）	0.154 （28）	1.83 （12）	0.425 （12）	1.00 （16）
   	200 （3例）	1	0.75 （33）	0.272 （15）	1.93 （6）	0.594 （7）	－
   		5	0.92 （57）	0.284 （33）	1.87 （3）	0.636 （7）	1.07 （1）
   注5) AUC0-24hrに基づく累積係数 平均値（%CV）

   進行性癌患者（26例）に100、150、200、250、500、750又は1000mg/m^2注6)を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度のC_max及びAUCは用量に比例して上昇し、体内動態の線形性が認められた^7),8)（外国人データ）。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈テモゾロミド錠100mg「NK」〉

     テモゾロミド錠100mg「NK」とテモダールカプセル100mgを悪性神経膠腫患者にそれぞれ2錠及び2カプセル（テモゾロミドとして200mg）をクロスオーバー試験法により空腹時単回経口投与し、テモゾロミドの血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

     テモゾロミド濃度から得られた薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-8 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
     テモゾロミド錠100mg「NK」	20.51±8.949	7.67±3.916	0.92±0.450	2.14±0.560
     テモダールカプセル100mg	21.21±9.182	7.50±3.272	0.94±0.453	2.14±0.982
     （Mean±S.D., n=21）

     

     血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 絶対バイオアベイラビリティ

   進行性癌患者（5例）にテモゾロミドカプセルの200mg/m²を単回経口投与したとき、静脈内投与時とのAUC比較から算出した絶対バイオアベイラビリティはほぼ100%であった¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   進行性癌患者（12例）にテモゾロミドカプセルの200mg/m²を2×2クロスオーバー法により食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与したとき、食後投与においてT_maxが約1時間（1.07時間から2.25時間に）遅延し、C_max及びAUCはそれぞれ約32%及び9%低下した⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   ヒトに¹⁴C-テモゾロミドの200mgを単回経口投与したとき、放射能の血漿蛋白結合率は12%～16%であった¹¹⁾（in vivo、外国人データ）。

2. 16.3.2 脳脊髄液中への移行

   神経膠腫患者にテモゾロミドカプセルの75mg/m²を放射線治療との併用により1日1回42～49日間反復経口投与したとき（23例）及び200mg/m²を1日1回5日間反復経口投与したとき（32例）、脳脊髄液中への未変化体の移行が認められ、脳脊髄液/血漿のAUC比はそれぞれ20.6%及び20.3%であった¹²⁾（外国人データ）。また、脳転移を有する悪性黒色腫患者（1例）にテモゾロミドカプセルの150mg/m²を1日1回5日間反復経口投与したとき、脳脊髄液中未変化体濃度は血漿中濃度とほぼ平行して推移し、脳脊髄液/血漿のAUC比は約30%であった¹³⁾（外国人データ）。

テモゾロミドの主要な生体内変換は、テトラジン環の4位のカルボニル基におけるpH依存的な加水分解と脱炭酸によるMTICへの変換と、続いて起こるAIC（5-Amino-1H-imidazole-4-carboxamide）への分解であり、このMTICからAICへの分解過程でDNAのアルキル化分子であるメチルジアゾニウムイオンが産生される。これら一連の反応は薬物代謝酵素に依存しない化学反応である^11),14)。

進行性癌患者（6例）に¹⁴C-テモゾロミドの200mgを単回経口投与したとき、投与後360時間で尿及び糞中にそれぞれ投与した放射能の約38%及び約0.8%が回収された^11),15)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   各種進行性癌患者を対象とした第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験で得られた総計445例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、テモゾロミドのクリアランスとクレアチニンクリアランスの間には関連性が認められなかった¹⁶⁾（外国人データ）。なお、重度の腎機能障害患者並びに血液透析が必要な患者における薬物動態の検討は実施されていない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の肝機能障害患者（肝細胞癌患者13例）にテモゾロミドカプセルの150mg/m²を単回経口投与したとき、血漿中未変化体及びMTIC濃度は肝機能正常患者と差を認めなかった¹⁷⁾（外国人データ）。なお、重度の肝機能障害患者での薬物動態については十分な検討が実施されていない。

3. 16.6.3 小児

   小児の進行性癌患者（年齢：3～17歳、19例）にテモゾロミドカプセルの100、120、160、200又は240mg/m^2注6)を空腹時に1日1回5日間反復経口投与したとき、投与5日目の血漿中未変化体濃度のT_maxは1.3～1.9時間、t_1/2λzは1.4～1.8時間であり、C_max及びAUCはいずれも投与量に比例して上昇した。200mg/m²投与群のAUCについて同用量投与時の成人と比較すると、小児で成人の約1.4倍高値を示した¹⁸⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 クリアランスに及ぼす生体側の影響因子

   各種進行性癌患者を対象とした第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験で得られた総計359例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、テモゾロミドのクリアランスは、体のサイズ（体表面積、体重）及び性別（女性は男性より5%程度クリアランスが低下した）による影響を受けるが、年齢（19～78歳）、喫煙、総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、Al-P、AST、ALT及びクレアチニンクリアランスによる影響を受けなかった¹⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 その他
   1. (1) 胃内pHの影響

      進行性癌患者（12例）にテモゾロミドカプセルの150mg/m²を1日1回5日間反復経口投与し、併用薬としてラニチジンの150mgを1日2回経口投与したとき、テモゾロミドの体内動態にはラニチジン併用と非併用で変化がなく、テモゾロミドカプセルの吸収及び薬物動態に対する胃内pH上昇とラニチジンによる影響はほとんどないことが示唆された²⁰⁾（外国人データ）。

   2. (2) クリアランスに及ぼす併用薬の影響

      各種進行性癌患者を対象とした第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験で得られた総計359例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、バルプロ酸との併用ではクリアランスが約4.7%低下したが、デキサメタゾン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、H₂受容体拮抗薬、オンダンセトロン又はプロクロルペラジンとの併用により影響を受けなかった¹⁹⁾（外国人データ）。

• 〈テモゾロミド錠20mg「NK」〉

  テモゾロミド錠20mg「NK」は、溶出挙動に基づき、テモゾロミド錠100mg「NK」と生物学的に同等とみなされた⁹⁾。

• 〈悪性神経膠腫〉
  1. 17.1.1 単独経口投与での成績（国内第Ⅱ相臨床試験）

     初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、テモゾロミドカプセル単剤投与によるオープン試験（JPC-02-351-21試験）を実施した。すべての患者は前治療に化学療法を受けていた。用いた用法・用量は28日を1クールとし、初回投与量としてテモゾロミドカプセル1回150mg/m²を1日1回5日間経口投与し、23日間休薬とした。第2クール以降は用量調整基準に従い、テモゾロミドカプセル1回150又は200mg/m²を1日1回5日間経口投与し、6クール施行後に有効性を評価した。なお、治験薬投与前の予防的な制吐剤の使用は必須としたが、制吐剤の種類は限定しなかった。ただし、制吐目的のステロイド使用は不可とした。その結果、退形成性星細胞腫患者を対象とした海外臨床試験成績のうち、化学療法既治療群と比較した場合、国内臨床試験の奏効率（著効+有効）は34%（9%+25%）であり、海外試験成績の30%（6%+24%）とほぼ同等であった^21),22)。
     安全性解析対象例32例中31例（97%）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球減少15例（47%）、好中球減少15例（47%）、便秘13例（41%）、血小板数減少9例（28%）、悪心8例（25%）であった（承認時）²³⁾。

     単独経口投与での成績（JPC-02-351-21試験）

     患者	n	奏効率 （著効+有効） 95%信頼区間	無増悪生存（PFS）
     			中央値 （月）	6ヵ月 生存率 95%信頼区間
     全登録患者 （FAS）	32	34% 18.6%～53.2%	4.1	40.6% 23.6%～57.6%
     退形成性星 細胞腫患者	22	27% 10.7%～50.2%	3.9	31.8% 12.4%～51.3%

  2. 17.1.2 単独経口投与での成績（海外第Ⅱ相臨床試験）

     初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、テモゾロミドカプセル単剤投与によるオープン試験（C/I94-123試験）を実施した。用いた用法・用量は28日を1クールとし、初回投与量として、化学療法既治療群ではテモゾロミドカプセル1回150mg/m²を、化学療法未治療群では1回200mg/m²を1日1回5日間経口投与し、23日間休薬とした。第2クール以降は用量調整基準に従い、テモゾロミドカプセル1回100、150又は200mg/m²を1日1回5日間経口投与し、6クール施行後に有効性を評価した。投与は最長2年間にわたって実施された。その結果、奏効率（著効+有効）は、化学療法既治療群では30%（6%+24%）、化学療法未治療群で43%（11%+32%）であった²⁴⁾。安全性解析対象例158例中153例（97%）に有害事象^注7)が認められた。主な有害事象^注7)は、悪心84例（53%）、嘔吐66例（42%）、頭痛65例（41%）、疲労54例（34%）、便秘52例（33%）、痙攣36例（23%）であった（承認時）。

     注7) 本剤との因果関係に関わりなく発現した事象

     単独経口投与での成績（C/I94-123試験）

     患者	n	奏効率 （著効+有効） 95%信頼区間	無増悪生存（PFS）
     			中央値 （月）	6ヵ月 生存率 95%信頼区間
     全登録患者 （ITT）	162	35% 28%～43%	5.4	46% 38%～54%
     化学療法 既治療群	97	30% 21%～40%	4.8	44% 34%～54%
     化学療法 未治療群	65	43% 31%～56%	6.2	50% 38%～63%
     退形成性星 細胞腫患者	111	35% 26%～45%	5.5	48% 39%～58%

  3. 17.1.3 放射線との併用療法での成績（海外第Ⅲ相臨床試験）

     初発の膠芽腫と診断された患者573例を対象に、放射線単独療法を対照群（n=286、RT群）とし、テモゾロミドカプセルと局所放射線併用療法（n=287、RT+TMZ群）による初発時の膠芽腫患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（P00458試験）を実施した。局所放射線療法は1日1回2Gy週5日間の6週間照射とした。放射線照射時はテモゾロミドカプセル1日1回75mg/m²を6週間連日経口投与し（最長49日）、放射線療法終了後4週間の休薬期間を設けた。その後、第1クールではテモゾロミドカプセル1回150mg/m²、第2クール以降は、100、150又は200mg/m²/日を1日1回5日間経口投与後、23日間休薬の計28日を1クールとし、6クール施行した。局所放射線療法との併用期間中はニューモシスチス肺炎に対する予防処置（ペンタミジンの吸入又はトリメトプリム・スルファメトキサゾール製剤の投与）を全例で実施し、リンパ球減少が認められた患者には、これが回復する（CTC Grade 1以下）まで予防処置を継続することとした。なお、局所放射線との併用前には、5-HT₃受容体拮抗薬又はメトクロプラミドによる制吐予防療法が推奨された。また、テモゾロミドカプセル単独の投与中にも5-HT₃受容体拮抗薬による制吐予防療法が必要とされた。その結果、テモゾロミドカプセルとの併用群は放射線単独群に比べ、全生存期間（Overall Survival：OS）を有意に延長させた。中央値はテモゾロミドカプセルとの併用群で14.6ヵ月、放射線単独群で12.1ヵ月であった（p＜0.0001）。ハザード比は、放射線単独群に対して1.59（95%信頼区間=1.33～1.91）であり、2年生存率はテモゾロミドカプセルとの併用群で26%、放射線単独群で10%であった。また、無増悪生存（PFS）期間の中央値はテモゾロミドカプセルとの併用群で6.9ヵ月、放射線単独群で5.0ヵ月であった（p＜0.0001）^25),26)。
     安全性解析対象例288例中266例（92%）に有害事象^注8)が認められた。主な有害事象は、脱毛199例（69%）、疲労156例（54%）、悪心105例（36%）、嘔吐57例（20%）であった。また、併用後の単剤投与時224例において認められた有害事象は、疲労137例（61%）、脱毛124例（55%）、悪心110例（49%）、嘔吐66例（29%）、食欲不振61例（27%）、頭痛51例（23%）、便秘49例（22%）であった（承認時）²⁶⁾。,,,

     注8) 本剤との因果関係に関わりなく発現した事象

テモゾロミドは一価アルキル化薬であり、生理的pH条件下で非酵素的にMTICに分解され、メチルジアゾニウムイオンとなる。メチルジアゾニウムイオンはDNAのグアニンの6位の酸素原子をメチル化することによりDNA損傷を引き起こし、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導することにより細胞増殖抑制作用を示す²⁷⁾（in vitro）。

テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞に対して細胞増殖抑制作用を示した²⁸⁾（in vitro）。また、テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞頭蓋内移植マウスにおいて生存日数を延長させた²⁹⁾（in vivo）。