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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者（高度を除く）

   ,,,

2. 9.1.2 間質性肺炎又は肺線維症の既往歴のある患者

   間質性肺炎等の重篤な肺毒性を起こすことがある。,,

3. 9.1.3 心筋梗塞の既往のある患者

   心筋梗塞がみられることがある。

副作用があらわれやすくなることがある。,

1. 9.3.1 肝障害（肝転移、肝炎、肝硬変等）、アルコール依存症の既往又は合併のある患者

   肝機能の悪化を引き起こすことがある。,,

1. 9.4.1 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には生殖器に対する影響を考慮すること。動物実験（マウス、ウサギ）において、生殖毒性（先天性異常、胚胎発育、妊娠経過、周産期発育あるいは生後発育に対する影響等）が報告されている。
2. 9.4.2 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス、ウサギ）で催奇形作用及び胎児致死作用が報告されている。,

授乳を避けさせること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

骨髄抑制等の副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。腎機能、肝機能等の生理機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   白血球減少（72.6%、ただし、2000/μL未満の減少は17.5%）、好中球減少（69.2%、ただし、1000/μL未満の減少は32.1%）、血小板減少（41.4%、ただし、5万/μL未満の減少は4.2%）、貧血［ヘモグロビン減少（66.5%、ただし、8.0g/dL未満の減少は13.1%）、赤血球減少（52.6%）］等があらわれることがある。なお、高度な白血球減少に起因したと考えられる敗血症による死亡例が報告されている。,,,,,,

2. 11.1.2 間質性肺炎（1.0%）

   間質性肺炎の発症あるいは急性増悪が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。間質性肺炎に起因したと考えられる死亡例が報告されている。,,,,

3. 11.1.3 アナフィラキシー（0.2%）

   呼吸困難、血圧低下、発疹等の症状があらわれることがある。

4. 11.1.4 心筋梗塞（0.2%）

5. 11.1.5 うっ血性心不全（頻度不明）
6. 11.1.6 肺水腫（頻度不明）
7. 11.1.7 気管支痙攣（頻度不明）
8. 11.1.8 成人呼吸促迫症候群（ARDS）（頻度不明）
9. 11.1.9 腎不全（頻度不明）

   ,,

10. 11.1.10 溶血性尿毒症症候群（0.2%）

    血小板減少、ビリルビン上昇、クレアチニン上昇、BUN上昇、LDH上昇を伴う急速なヘモグロビン減少等の微小血管症性溶血性貧血の兆候が認められた場合には、投与を中止すること。腎不全は投与中止によっても不可逆的であり、透析療法が必要となることもある。,,

11. 11.1.11 重度の皮膚障害（頻度不明）

    中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅斑、水疱、落屑等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

12. 11.1.12 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

    AST、ALT、Al-Pの上昇等の重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,,

13. 11.1.13 白質脳症（可逆性後白質脳症症候群を含む）（頻度不明）

    高血圧、痙攣、頭痛、視覚異常、意識障害等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤の200mgバイアルは5mL以上、1gバイアルは25mL以上の生理食塩液に溶解して用いること。
2. 14.1.2 溶解後は速やかに投与すること。溶液を冷蔵庫に保存すると結晶が析出することがあるので、保存する場合でも室温（15～30℃）で保存し、24時間以内に使用すること。溶解した残液は使用しないこと。
3. 14.1.3 皮膚に薬液が付着した場合は直ちに石けんでよく洗浄し、粘膜に付着した場合は直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。

変異原性試験のうち、マウスリンフォーマ細胞を用いたin vitro遺伝子突然変異試験及びマウスを用いた小核試験において、いずれも陽性の結果が報告されている。,

1. 16.1.1 単回投与

   膵癌患者11例にゲムシタビン1回1000mg/m²を30分間かけて点滴静注し、高速液体クロマトグラフ（HPLC）法にて未変化体（ゲムシタビン）の血漿中濃度を測定した。第1コースの第1投与日に得られた未変化体の薬物動態パラメータ（2コンパートメントモデル薬物動態解析により算出）を以下に示した¹⁾。

   パラメータ	平均±標準偏差
   血漿クリアランス(CL)	85.6±17.8(L/hr/m2)
   中心コンパートメントの分布容積(V1)	8.80±7.49(L/m2)
   末梢コンパートメントの分布容積(V2)	6.95±2.26(L/m2)
   コンパートメント間分布クリアランス(Q)	22.3±11.1(L/hr/m2)
   α相の消失半減期(t1/2α)	3.1±2.0(min)
   β相の消失半減期(t1/2β)	18.9±4.0(min)
   最高血漿中濃度(Cmax)	21865±4165(ng/mL)
   血漿中濃度時間下面積(AUC0-∞)	12100±2227(ng・hr/mL)

2. 16.1.2 Population Pharmacokinetics解析

   非小細胞肺癌患者45例にゲムシタビン1回800～1250mg/m^2注5)を、30分間かけて点滴静注し、未変化体及びそのウラシル体代謝物（2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロウリジン:dFdU）の血漿中濃度をHPLC法により測定し、ゲムシタビンの薬物動態に対する症例背景（性・年齢など）の影響をpopulation pharmacokinetics解析により検討した。

   その結果得られた未変化体の薬物動態パラメータを以下に示す。

   注5) 本剤の非小細胞肺癌における承認された1回用量は1000mg/m²である。

   パラメータ	母集団平均値の推定値
   血漿クリアランス(CL)	187L/hr
   中心コンパートメントの分布容積(V1)	17.1L
   末梢コンパートメントの分布容積(V2)	26.8L
   コンパートメント間分布クリアランス(Q) 　　　　　　　　　　　　　　　　　(男性)　 　　　　　　　　　　　　　　　　　(女性)	97.5L/hr 33.2L/hr
   消失半減期(t1/2) 　　　　　　　　　　　　　　　　　(男性)　 　　　　　　　　　　　　　　　　　(女性)	15～27min 36～44min

   血漿クリアランスは非常に大きかった。未変化体の消失半減期は男性よりも女性で長かったが、いずれも1時間以内と速やかであり男女間の差は臨床的に有意ではないと考えられた。なお、1000mg/m²投与時の血漿中濃度時間下面積（AUC_0-∞）は血漿クリアランス（CL）から、5347.6ng・hr/mL・m²と算出される^2),3),4)。

In vitroにおけるヒト血漿中蛋白結合率は約10%であった⁵⁾。

外国で実施した臨床試験において、進行性癌患者5例に¹⁴C-ゲムシタビン塩酸塩1000mg/m²を点滴静注した後に、7日間採取した尿・糞中から92～98%の放射活性が回収された。そのうち99%以上が尿に回収されたので、ゲムシタビンの主な排泄経路は尿とされた。尿中総放射活性は未変化体の放射活性とウラシル体代謝物の放射活性の和に等しいことより、ヒトの主な代謝物はウラシル体と考えられた。尿中未変化体量は投与量の10%未満であった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 乳癌患者におけるパクリタキセルとの併用

   外国で実施した臨床試験において、転移性乳癌患者にゲムシタビンとパクリタキセルを併用投与（16例）（3週を1コースとして、1日目にゲムシタビン1250mg/m²及びパクリタキセル175mg/m²を投与し、8日目にゲムシタビン1250mg/m²を投与）した。ゲムシタビンとパクリタキセルを併用投与した1日目及びゲムシタビンを単独投与した8日目におけるゲムシタビンの未変化体の薬物動態パラメータを以下に示す⁷⁾（外国人データ）。

   パラメータ	併用投与(1日目)	単独投与(8日目)
   最高血漿中濃度 (Cmax)注6)	33500±18700 (ng/mL)	30300±10200 (ng/mL)
   血漿中濃度時間下面積 (AUC0-∞)注6)	19100±9300 (ng・hr/mL)	16900±4670 (ng・hr/mL)
   血漿クリアランス(CL)	76.4±27.3 (L/hr/m2)	78.7±19.9 (L/hr/m2)
   定常状態における分布容積(Vss)	17.4±9.44 (L/m2)	15.9±10.1 (L/m2)
   消失半減期(t1/2)	0.276±0.0531 (hr)	0.318±0.103 (hr)
   平均±標準偏差

   注6) 投与量を1250mg/m²に基準化した値

• 〈非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.1 国内後期第II相試験（試験A及び試験B）

     ゲムシタビン単独投与による非小細胞肺癌の化学療法初回治療例に対する後期第II相試験2試験（試験A及びB）における適格例での奏効率及び効果が認められるまでの期間は以下のとおりであった。

     試験	適格例数	奏効例数 (奏効率:%)	効果が認められる注7)までの投与回数 中央値(範囲)
     A	73	19 (26.0)	3回(1～9回)
     B	67	14 (20.9)	4回(2～8回)
     合計	140	33 (23.6)	-

     注7) この場合、「投与開始後50%以上の腫瘍縮小に到達」の意味

     
     以前に化学療法を受けたことのある非小細胞肺癌例における有効性については十分確認されておらず前期第II相試験での16例の検討においては、奏効例は認められなかった。

     試験A及びBにおいて認められた副作用は以下のとおりであった。

     グレード3以上の主な臨床検査値異常変動は、白血球数減少10.0%（14/140例）、好中球数減少28.3%（39/138例）、ヘモグロビン減少17.1%（24/140例）、血小板数減少2.9%（4/140例）であった。また、グレード3以上の主な自他覚的副作用は、食欲不振5.0%（7/140例）、悪心・嘔吐2.9%（4/140例）、疲労感5.0%（7/140例）であった^3),4),8)。

• 〈膵癌〉
  1. 17.1.2 国内第I相試験

     本邦におけるゲムシタビン単独投与による膵癌の化学療法初回治療例に対する第I相試験（レベル2の第1コースのみ週1回7週連続投与^注9)）において、疼痛、鎮痛剤の使用量及びKarnofsky Performance Status（KPS）を総合的に評価する症状緩和効果を用いて検討を行った結果、症状緩和効果における評価対象例での有効率は28.6%（2/7例）であった⁹⁾。

     また本試験では、第1コースの投与で忍容性に問題の認められない患者においては、第2コース以降は外来での投与も可としていたが、第1コースのみで試験を中止又は終了した4例を除く7例全例で入院から外来へ移行することができた。

     本試験における副作用（臨床検査値異常変動を含む）は11例中11例（100.0%）に認められた。主な臨床検査値異常変動は、白血球減少90.9%（10/11例）、好中球減少72.7%（8/11例）、ヘモグロビン減少、γ-GTP上昇、アルカリフォスファターゼ上昇がそれぞれ63.6%（7/11例）、血小板減少、ALT上昇、AST上昇がそれぞれ54.5%（6/11例）、CRP上昇、LDH上昇がそれぞれ45.5%（5/11例）であった。また、主な自他覚的副作用は、悪心・嘔吐90.9%（10/11例）、食欲不振72.7%（8/11例）であった¹⁰⁾。

  2. 17.1.3 海外第II相試験、海外第III相試験

     外国におけるゲムシタビン単独投与による膵癌の5-FU無効例に対する第II相試験及び化学療法初回治療例に対する第III相試験において（いずれも第1コースのみ週1回最長7週連続投与^注9)）、評価対象例での症状緩和効果における有効率及び生存期間は下表のとおりであった^11),12)。

     試験	症状緩和効果に おける有効率注8)	生存期間 中央値	6ヵ月生存率	9ヵ月生存率	1年生存率
     第II相試験 (n=63)	27.0% (17/63)	3.85ヵ月	31%	15%	4%
     第III相試験 (n=63)	23.8% (15/63)	5.7ヵ月	46%	24%	18%

     注8) 海外での症状緩和効果（Clinical Benefit Response）は、疼痛、鎮痛剤の使用量、Karnofsky Performance Status（KPS）及び体重を総合的に評価する評価方法である。
     　

     外国におけるゲムシタビン単独投与による化学療法初回治療例に対する第III相試験においてゲムシタビン群（第1コースのみ週1回最長7週連続投与^注9)）に認められた副作用は以下のとおりであった。

     副作用（臨床検査値異常変動を含む）は63例中63例（100.0%）に認められた。主な事象は白血球減少（44例）、ALT上昇（44例）、AST上昇（44例）であった。

     主な重篤な有害事象としてインフルエンザ様症状（10例）、末梢性浮腫（25例）、全身性浮腫（1例）、浮腫（7例）が認められた¹³⁾。

     注9) 本剤の膵癌における承認用法・用量は、ゲムシタビンとして1回1000mg/m²週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。

• 〈胆道癌〉
  1. 17.1.4 国内第II相試験

     ゲムシタビン単独投与による局所進行又は遠隔転移がある胆道癌の化学療法初回治療例に対する第II相試験において、適格例での奏効率^注10)及び生存期間は以下のとおりであった¹⁴⁾。

     試験	奏効率注10) (例数)	生存期間 中央値	1年 生存率
     第II相試験 (n=40)	17.5%(7/40) 内訳 初発例1/23(乳頭部癌0/0、胆嚢癌1/18、肝外胆管癌0/5)術後再発例6/17(乳頭部癌3/6、胆嚢癌2/4、肝外胆管癌1/7)	7.6ヵ月	25.0%

     注10) 腫瘍縮小効果は固形がん化学療法直接効果判定基準に従って判定した。

• 〈尿路上皮癌〉
  1. 17.1.5 海外第III相試験

     外国で実施された局所進行又は遠隔転移を有する尿路上皮癌の化学療法初回治療例（Stage IV）に対して、ゲムシタビンとシスプラチンとの併用投与（GC療法:4週間を1コースとして、ゲムシタビン1000mg/m²を1日目、8日目及び15日目に、シスプラチン70mg/m²を2日目に投与）をM-VAC療法（メトトレキサート、ビンブラスチン硫酸塩、ドキソルビシン塩酸塩及びシスプラチン併用療法）と比較した第III相試験において、GC群203例、M-VAC群202例が割り付けられ、得られた結果は以下のとおりであった¹⁵⁾。

     	GC群	M-VAC群	HR(95%CI)	p値
     生存期間 中央値	12.8ヵ月	14.8ヵ月	1.08(0.84-1.40)	0.55注11)
     腫瘍増大までの 期間中央値	7.4ヵ月	7.6ヵ月	1.02(0.82-1.28)	0.84注11)
     奏効率(例数)	49.4% (81/164例)	45.7% (69/151例)	－	0.51注12)

     注11) log-rank検定
     注12) カイ2乗検定

     　

     また、ゲムシタビン群（ゲムシタビンとシスプラチンの併用投与）に認められた副作用は以下のとおりであった。

     副作用（臨床検査値異常変動を含む）は203例中191例（94.1%）に認められた。主な副作用はヘモグロビン減少（188例）、白血球数減少（184例）、好中球数減少（176例）であった。重篤な副作用は、貧血38例（18.7%）、血小板減少症32例（15.8%）及び発熱22例（10.8%）等であった。

• 〈手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.6 海外第III相試験［JHQG試験］

     外国で実施された術前又は術後にアントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬を投与された切除不能、局所再発又は転移性乳癌患者を対象^注13)にゲムシタビンとパクリタキセルとの併用投与（GT群:3週を1コースとして、1日目にゲムシタビン1250mg/m²及びパクリタキセル175mg/m²を投与し、8日目にゲムシタビン1250mg/m²を投与）をパクリタキセル単独投与（T群:3週を1コースとして、1日目にパクリタキセル175mg/m²を投与）と比較した第III相試験を実施した。その結果は以下のとおりであった¹⁶⁾。

     注13) 臨床的にアントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬の使用が禁忌で他の1レジメンの化学療法剤による術前・術後薬物療法後の手術不能又は再発乳癌患者も対象患者に含まれている。

     	GT群	T群	HR(95%CI)	p値
     生存期間	18.6ヵ月注14)	15.8ヵ月注14)	0.817 (0.667-1.000)	0.0489注15)
     無増悪 生存期間	5.3ヵ月注14)	3.4ヵ月注14)	0.74 (0.62-0.88)	0.0008注15)
     奏効率	41.4% (110/266)	26.2% (69/263)	奏効率の差注16):15.1% (95%CI:7.1-23.2)

     注14) 中央値
     注15) log-rank検定
     注16) GT群-T群

     　

     本試験のゲムシタビン群における副作用（臨床検査値異常変動を含む）は262例中256例（97.7%）に認められた。主な副作用は脱毛症（231例）、ニューロパチー（167例）、ヘモグロビン減少（158例）であった。重篤な副作用は発熱性好中球減少症8例（3.1%）、好中球数減少6例（2.3%）、ヘモグロビン減少、発熱4例（1.5%）等であった。

  2. 17.1.7 国際共同第III相試験（KEYNOTE-355試験）

     転移・再発乳癌に対する全身性の前治療歴のない転移・再発又は局所進行性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の乳癌患者847例（日本人87例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ200mg3週間間隔投与+化学療法（ゲムシタビン［3週を1コースとし、ゲムシタビン1000mg/m²を各コースの1日目、8日目に投与］及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法^注18)の有効性及び安全性が、プラセボ+化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法^注19)を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセルは、担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブの投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ+化学療法の併用療法はプラセボ+化学療法の併用療法と比較して、PD-L1陽性（CPS^注17)≧10）の患者323例（日本人28例を含む）においてPFSを有意に延長した（表1及び図1）¹⁷⁾。

     PD-L1陽性（CPS≧10）のペムブロリズマブ＋ゲムシタビン及びカルボプラチンが併用投与された患者における安全性解析対象例125例中122例（97.6%）（日本人14例中14例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、貧血75例（60.0%）、悪心64例（51.2%）、好中球減少症63例（50.4%）、好中球数減少44例（35.2%）、疲労42例（33.6%）、血小板数減少41例（32.8%）、血小板減少症40例（32.0%）、白血球減少症35例（28.0%）、ALT増加35例（28.0%）、嘔吐30例（24.0%）、白血球数減少30例（24.0%）及びAST増加27例（21.6%）であった。

     注17) PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値

     表1）有効性成績（KEYNOTE-355試験）
     ［PD-L1陽性（CPS≧10）の患者］

     		ペムブロリズマブ 200mg Q3W +化学療法注18) (220例)	プラセボ +化学療法注19) (103例)
     PFS†	中央値[月] (95%信頼区間)	9.7 (7.6, 11.3)	5.6 (5.3, 7.5)
     	ハザード比‡ (95%信頼区間) P値§	0.65 (0.49, 0.86) 0.0012	－
     †:RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 ‡:層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボ+化学療法との比較 §:層別ログランク検定 Q3W:3週間間隔投与

     注18) ペムブロリズマブ200mg Q3W（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した［本剤1000mg/m²及びカルボプラチンAUC 2mg・min/mL相当量（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、パクリタキセル90mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）又はnab-パクリタキセル100mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）］。
     注19) プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した［本剤1000mg/m²及びカルボプラチンAUC 2mg・min/mL相当量（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、パクリタキセル90mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）又はnab-パクリタキセル100mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）］。

     

ゲムシタビン（dFdC）は細胞内で代謝されて活性型のヌクレオチドである二リン酸化物（dFdCDP）及び三リン酸化物（dFdCTP）となり¹⁸⁾、これらがDNA合成を直接的及び間接的に阻害することにより殺細胞作用を示す¹⁹⁾。直接的には、dFdCTPがデオキシシチジン三リン酸（dCTP）と競合しながら¹⁹⁾DNAポリメラーゼによりDNA鎖に取り込まれた後、細胞死（アポトーシス）を誘発する²⁰⁾。また、dFdCDPはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することにより^21),22)、細胞内のdCTP濃度を低下させるため、間接的にDNA合成阻害が増強される。

ゲムシタビン（dFdC）は、非小細胞肺癌や乳癌をはじめとする第1継代ヒト固形腫瘍細胞、並びに他の様々なマウス及びヒトの腫瘍細胞に対して殺細胞作用を示し^{23),24),25),26),27),28),29),30)}、その作用は濃度及び時間依存的であった^24),26)。dFdCは、異種移植ヒト固形腫瘍モデルを用いた試験においても、乳癌細胞（H-31、H-71）及び他の様々な腫瘍細胞に対してスケジュール依存的に²⁸⁾抗腫瘍効果を示した^{29),31),32),33),34)}。

すなわち、3～4日に1回の投与により非致死量で優れた抗腫瘍効果がみられるのに対して、1日1回の投与においては毒性が強く抗腫瘍効果は認められなかった。この異種移植ヒト腫瘍モデルにおいては、従来の抗癌剤には低感受性であることが知られているヒト肺癌細胞（H-74及びCPH SCLC54B）にも有効性がみられた^32),33)。また、ヒト膵癌細胞（MIA PaCa-2及びPANC-1）³⁵⁾、ヒト胆道癌細胞（TGBC2TKB及びHuCCT1）³⁶⁾及びヒト尿路上皮癌細胞（639-V、BFTC-909、RT-4、RT-112）³⁷⁾においても腫瘍増殖抑制効果が認められた。