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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

2. 9.1.2 間質性肺炎、肺線維症、又はこれらの疾患の既往歴のある患者

3. 9.1.3 胸水又は腹水が認められる患者

   多量の体腔液が認められる患者では、本剤投与前に体腔液の排出を検討すること。胸水、腹水等体腔液の本剤投与への影響は不明であるが、他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が報告されている。

本剤は主として腎より排泄される。腎機能障害の程度に応じて本剤の血中濃度の増加が認められている。クレアチニンクリアランスが45mL/min未満の患者は臨床試験では除外されている。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

臨床試験では除外されている。

1. 9.4.1 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験で雄性生殖器に対する影響（マウス：精子形成能の低下あるいは精細管変性、イヌ：精細管上皮の変性あるいは壊死）が報告されている。
2. 9.4.2 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
3. 9.4.3 **男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている。,,

授乳しないことが望ましい。乳汁中への移行については不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   白血球減少（71.6%）、好中球減少（64.4%）、ヘモグロビン減少（54.2%）、リンパ球減少（51.1%）、血小板減少（46.2%）、貧血（頻度不明）、発熱性好中球減少（頻度不明）、汎血球減少症（頻度不明）があらわれることがある。

2. 11.1.2 感染症

   敗血症（頻度不明）、肺炎（頻度不明）等の重篤な感染症があらわれることがある。

3. 11.1.3 間質性肺炎（3.6%）

   肺毒性の発症あるいは急性増悪が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、喘鳴、血圧低下、発疹、発赤、そう痒感等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 重度の下痢（1.3%）
6. 11.1.6 脱水（1.3%）

   異常が認められた場合には、減量、休薬、補液、電解質投与等適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 腎不全

   クレアチニン上昇（7.1%）、腎不全（頻度不明）、クレアチニンクリアランス低下（頻度不明）があらわれることがある。

8. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は直ちに石けんでよく洗浄し、粘膜に付着した場合は直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
2. 14.1.2 本剤の希釈には日局生理食塩液のみを使用すること。カルシウムを含有する溶液との混合により濁り又は沈殿が確認されているので、乳酸リンゲル液及びリンゲル液等との配合を避けること。また、他剤との混注を行わないこと。
3. 14.1.3 投与量に応じて必要量を抜き取り、日局生理食塩液に混和して100mLとして用いる。

必ず点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。

遺伝毒性試験のうち、マウス小核試験において、陽性の結果が報告されている。,

1. 16.1.1 血漿中濃度

   各種悪性腫瘍患者31例にペメトレキセドを300～1,200mg/m^2注3)の用量範囲で21日ごとに10分間点滴静注した。血漿中濃度は点滴終了直後が最も高く、その後速やかに消失し、消失半減期は2.74時間（範囲：2.28～3.62時間）であった。このときの血漿クリアランスは53.0～109mL/min、定常状態分布容積は10.6～14.8Lであった。第1コース及び第2コース間で血漿中濃度に差は認められなかった^1),2)。

1. 16.3.1 組織分布

   （参考）
   マウスに¹⁴C標識体20mg/kgを単回静注したとき、肺等の広範な臓器・組織に速やかに分布した。投与1時間後には、尿、胆のう内胆汁、糞、腸内容物、腎臓及び肝臓に比較的高い放射活性が検出され、ペメトレキセドが投与後速やかに尿中及び胆汁中に排泄されることが示唆された^3),4),5)。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   ペメトレキセドのヒト蛋白結合率は約80%であった。また、ペメトレキセドのヒト蛋白結合率は腎機能障害による影響をほとんど受けなかった⁶⁾（in vitro）。

ペメトレキセドは主として尿中へ未変化体として排泄されることから¹⁾、代謝をほとんど受けないと推察された。

各種悪性腫瘍患者31例にペメトレキセドを300～1,200mg/m^2注3)の用量範囲で21日ごとに10分間点滴静注した。ペメトレキセドは点滴静注後24時間以内に、その大部分が主に尿中へ未変化体として排泄され、投与後72時間までの累積尿中未変化体排泄率は75.2%（64.5～82.7%）であった^1),2)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   日本人患者と外国人患者の統合解析により、ペメトレキセドの薬物動態に与える腎機能の影響を評価した。日本人の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス45mL/min）にペメトレキセド500mg/m²を投与した場合、腎機能が正常な患者（クレアチニンクリアランス90mL/min）に比較して、ペメトレキセドの血漿クリアランスが32%低く、血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）が48%増大すると予測された⁷⁾。

葉酸とビタミンB₁₂の併用は、ペメトレキセドの単剤投与時、あるいはシスプラチンとの併用投与時ともペメトレキセドの血漿クリアランスに影響を与えないことが示された。また、ペメトレキセドとシスプラチンは互いの薬物動態に影響を及ぼさないことが明らかとなった⁸⁾（外国人データ）。

• 〈悪性胸膜中皮腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

     悪性胸膜中皮腫患者を対象に国内で実施した併用投与第Ⅰ/Ⅱ相試験^注21)において、ペメトレキセド500mg/m²及びシスプラチン75mg/m²を投与された症例の奏効率は36.8%（19例中PR7例）であった。
     本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例25例中1例に認められた。安全性評価対象25例中に認められた主な有害事象は、悪心（96.0%）、ヘモグロビン減少（96.0%）、食欲不振（88.0%）、赤血球減少（88.0%）、好中球減少（84.0%）、白血球減少（80.0%）、嘔吐（72.0%）、リンパ球減少（68.0%）、血中尿素増加（64.0%）、倦怠感（60.0%）、体重減少（60.0%）であった⁹⁾。

  2. 17.1.2 化学療法未治療患者を対象とした外国第Ⅲ相試験

     悪性胸膜中皮腫患者（化学療法未治療）を対象に米国ほか20ヵ国で実施された第Ⅲ相試験^注21)における、ペメトレキセド500mg/m²及びシスプラチン併用投与群75mg/m²及びシスプラチン75mg/m²単独投与群（未承認）^注4)の成績は、次表のとおりであった^10),11)。なお、本試験は優越性を検証することを主要目的として実施した。

     表1）外国第Ⅲ相試験における悪性胸膜中皮腫患者に対する効果

     	ペメトレキセド及びシスプラチン 併用投与群	シスプラチン 単独投与群注4)
     N注5)	226	222
     生存期間中央値（月）	12.1	9.3
     	p値=0.020注6)
     注4) シスプラチン単独投与群（未承認）：21日を1コースとして第1日目に、シスプラチン75mg/m2を投与 注5) 薬剤を投与された症例（葉酸、ビタミンB12の併用なし症例を含む） 注6) ログランク検定（優越性に関する検定）

     ペメトレキセドとシスプラチンの併用投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例226例中3例に認められ、いずれも葉酸及びビタミンB₁₂が併用投与されていない症例であった。

• 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.3 化学療法既治療患者を対象とした国内第Ⅱ相試験

     非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）を対象に国内で実施した第Ⅱ相試験^注21)において、ペメトレキセド500mg/m²を投与された症例の奏効率は18.5%（108例中PR20例）であった。
     ペメトレキセド（500mg/m²又は1,000mg/m^2注7)投与）との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例226例中1例に認められた¹²⁾。

     注7) 本剤の承認された1回用量は、500mg/m²（体表面積）である。

  2. 17.1.4 化学療法未治療患者を対象とした外国第Ⅲ相試験

     非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）を対象に米国等で実施された第Ⅲ相試験^注21)における、ペメトレキセド500mg/m²及びシスプラチン75mg/m²併用投与群とゲムシタビン1250mg/m²及びシスプラチン75mg/m²併用投与群の成績は、次表のとおりであった^13),14)。なお、本試験は非劣性を検証することを主要目的として実施した。

     表2）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）に対する効果

     	ペメトレキセド及びシスプラチン 併用投与群注8)	ゲムシタビン及びシスプラチン 併用投与群注9)
     N注10)	862	863
     生存期間中央値（月） （95%信頼区間）	10.3 （9.8-11.2）	10.3 （9.6-10.9）
     ハザード比 （95%信頼区間）	0.94（0.84-1.05）注11)
     注8) ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群：21日を1コースとして第1日目に、ペメトレキセド500mg/m2及びシスプラチン75mg/m2を投与 注9) ゲムシタビン及びシスプラチン併用投与群：21日を1コースとして第1日目、8日目に、ゲムシタビン1250mg/m2及び第1日目にシスプラチン75mg/m2を投与 注10) すべての無作為割付された症例 注11) 共変量としてECOG PS、性、病期、病理学的診断方法を用い調整したハザード比

     本試験における組織型別の部分集団解析の結果を以下の表に示す^14),15)。

     表3）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）に対する組織型別の効果

     組織型別 部分集団	生存期間中央値（月） （95%信頼区間）				ハザード比注12),注13) （95%信頼区間）
     	ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群		ゲムシタビン及びシスプラチン併用投与群
     扁平上皮癌 （N=473）	9.4 （8.4-10.2）	N=244	10.8 （9.5-12.1）	N=229	1.23 （1.00-1.51）
     腺癌 （N=847）	12.6 （10.7-13.6）	N=436	10.9 （10.2-11.9）	N=411	0.84 （0.71-0.99）
     大細胞癌 （N=153）	10.4 （8.6-14.1）	N=76	6.7 （5.5-9.0）	N=77	0.67 （0.48-0.96）
     その他注14) （N=252）	8.6 （6.8-10.2）	N=106	9.2 （8.1-10.6）	N=146	1.08 （0.81-1.45）
     注12) ハザード比が1を下回る場合はペメトレキセド及びシスプラチン群がゲムシタビン及びシスプラチン群に比較して生存期間が長いことを示す 注13) 共変量としてECOG PS、性、病期、病理学的診断方法を用い調整したハザード比 注14) その他は、一次診断が扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌のいずれに分類されるのか明らかでなかった症例等を含む

  3. 17.1.5 化学療法既治療患者を対象とした外国第Ⅲ相試験

     非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）を対象に米国ほか23ヵ国で実施された第Ⅲ相試験^注21)における、ペメトレキセド500mg/m²投与群及びドセタキセル75mg/m²投与群^注15)の成績は、次表及び図のとおりであった¹⁶⁾。なお、本試験は非劣性を検証することを主要目的として実施した。

     表4）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する効果

     	ペメトレキセド投与群	ドセタキセル投与群注15)
     N注16)	283	288
     生存期間中央値（月） （95%信頼区間）	8.3 （7.0-9.4）	7.9 （6.3-9.2）
     ハザード比 （95%信頼区間）	0.99（0.82-1.20） p値=0.251注17)
     注15) ドセタキセル投与群：21日を1コースとして第1日目に、ドセタキセル75mg/m2を投与 注16) すべての無作為割付された症例 注17) ワルド検定（非劣性に関する検定）

     

     本試験における組織型別の部分集団解析の結果を以下の表及び図に示す¹⁵⁾。

     表5）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する組織型別の効果

     組織型別 部分集団	生存期間中央値（月） （95%信頼区間）				ハザード比注18),注19) （95%信頼区間）
     	ペメトレキセド投与群		ドセタキセル投与群
     扁平上皮癌 （N=172）	6.2 （4.9-8.0）	N=78	7.4 （5.6-9.5）	N=94	1.56 （1.08-2.26）
     腺癌 （N=301）	9.0 （7.6-9.6）	N=158	9.2 （7.5-11.3）	N=143	0.92 （0.69-1.22）
     大細胞癌 （N=47）	12.8 （5.8-14.0）	N=18	4.5 （2.3-9.1）	N=29	0.27 （0.11-0.63）
     その他注20) （N=51）	9.4 （6.0-10.1）	N=29	7.9 （4.0-8.9）	N=22	0.57 （0.27-1.20）
     注18) ハザード比が1を下回る場合はペメトレキセド投与群がドセタキセル群に比較して生存期間が長いことを示す 注19) 共変量としてECOG PS、前化学療法からの期間、性、病期を用い調整したハザード比 注20) その他は、一次診断が扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌のいずれに分類されるのか明らかでなかった症例等を含む

     

     ペメトレキセド単独投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例265例中3例に認められた。安全性評価対象265例中に認められた主な副作用は、疲労（34.0%）、悪心（30.9%）、食欲不振（21.9%）であった。,

  注21) 発疹の発現及び重症化を軽減するため、外国臨床試験では、ペメトレキセド投与の前日から投与の翌日までの3日間、デキサメタゾンを1回4mg、1日2回経口投与した。また、国内臨床試験では、発疹が発現した症例に限り、次回のペメトレキセド投与時から外国臨床試験の用法・用量を参考にデキサメタゾン等の副腎皮質ホルモン剤の投与を可能とした。

• 〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉
  1. 17.1.6 *国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-55/CA209816試験）

     臨床病期ⅠB（腫瘍径が4cm以上）、Ⅱ又はⅢAの非小細胞肺癌の術前患者^注22)358例（日本人患者68例を含む。ニボルマブ（遺伝子組換え）と白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法併用（N+C併用）^注23)群179例、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法群179例）を対象に、化学療法を対照として、N+C併用の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目の一つである無イベント生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、N+C併用群で31.57［30.16～推定不能］ヵ月、化学療法群で20.80［14.03～26.71］ヵ月であり、N+C併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.63［97.38%信頼区間：0.43～0.91］、p=0.0052［層別log-rank検定］、2021年9月8日データカットオフ）。

     

     ニボルマブ（遺伝子組換え）、ペメトレキセド及びシスプラチン^注23)が併用投与された患者における安全性評価対象83例中61例（73.5%）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心30例（36.1%）、便秘21例（25.3%）、食欲減退15例（18.1%）、倦怠感10例（12.0%）、発疹10例（12.0%）、好中球減少症9例（10.8%）、無力症9例（10.8%）であった（2022年9月6日データカットオフ）。,

     注22) 臨床病期はAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）/Union for International Cancer Control（UICC）病期分類（第7版）に基づく。
     EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性であることが確認されている患者は対象外とされた。
     注23) 扁平上皮癌に対しては、ニボルマブ（遺伝子組換え）1回360mg、ゲムシタビン1回1,000若しくは1,250mg/m²、シスプラチン1回75mg/m²を3週間間隔で最大3サイクル点滴静注、又はニボルマブ（遺伝子組換え）1回360mg、パクリタキセル1回175若しくは200mg/m²、カルボプラチン1回AUC5若しくは6（mg/mL・min）を3週間間隔で最大3サイクル点滴静注した。ゲムシタビンは各サイクル1日目及び8日目に点滴静注した。
     非扁平上皮癌に対しては、ニボルマブ（遺伝子組換え）1回360mg、ペメトレキセド1回500mg/m²、シスプラチン1回75mg/m²を3週間間隔で最大3サイクル点滴静注、又はニボルマブ（遺伝子組換え）1回360mg、パクリタキセル1回175若しくは200mg/m²、カルボプラチン1回AUC5若しくは6（mg/mL・min）を3週間間隔で最大3サイクル点滴静注した。
     なお、シスプラチンに対する忍容性がないと判断された場合には、シスプラチンをカルボプラチン1回AUC5若しくは6（mg/mL・min）に変更可能とされた。
     併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、化学療法はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から約30分の間隔をおいて投与を開始した。

  2. 17.1.7 **国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-671試験）

     臨床病期Ⅱ期、ⅢA期又はⅢB期の周術期の非小細胞肺癌患者^注24)797例（日本人82例を含む）を対象に、術前補助療法としてのペムブロリズマブと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのペムブロリズマブ単独療法^注25)の有効性及び安全性が、術前補助療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのプラセボ投与^注26)を対照とした二重盲検試験で検討された¹⁷⁾。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無イベント生存期間（EFS）とされ、術前補助療法としてのペムブロリズマブと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのペムブロリズマブ単独療法は、術前補助療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのプラセボ投与と比較してOS及びEFSを有意に延長した（表6、図4及び図5）。
     ペムブロリズマブ、ペメトレキセド及びシスプラチンが併用投与された患者における安全性解析対象例222例中216例（97.3%）（日本人22例中22例を含む）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心127例（57.2%）、好中球数減少87例（39.2%）、疲労66例（29.7%）、貧血63例（28.4%）、便秘63例（28.4%）、白血球数減少58例（26.1%）及び食欲減退54例（24.3%）であった（2023年7月10日データカットオフ）。,

     注24) 臨床病期はAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）/Union for International Cancer Control（UICC）病期分類（第8版）に基づく。なお、ⅢB期はT3N2M0、T4N2M0に該当する患者が対象とされた。EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者を含む。

     表6）有効性成績（KEYNOTE-671試験）

     術前補助療法/術後補助療法		ペムブロリズマブと化学療法との併用療法/ペムブロリズマブ注25)（397例）	プラセボと化学療法との併用療法/プラセボ注26)（400例）
     OS注27)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	52.4 （45.7, NE）
     	ハザード比注28) （95%信頼区間） P値注29)	0.72 （0.56, 0.93） 0.00517
     EFS注30)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （34.1, NE）	17.0 （14.3, 22.0）
     	ハザード比注28) （95%信頼区間） P値注29)	0.58 （0.46, 0.72） ＜0.00001
     注25) 術前補助療法としてペムブロリズマブ200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法を最大4コース併用し、術後補助療法としてペムブロリズマブ200mg Q3W（各コースの1日目に投与）を13コース投与した［扁平上皮非小細胞肺癌：ゲムシタビン1,000mg/m2（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、シスプラチン75mg/m2（1コース21日間、各コースの1日目に投与）を投与。非扁平上皮非小細胞肺癌：ペメトレキセド500mg/m2、シスプラチン75mg/m2をQ3Wで各コースの1日目に投与］。 注26) 術前補助療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注22）と同一の化学療法を最大4コース併用し、術後補助療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）を13コース投与した。 注27) 中間解析時のデータ：2023年7月10日カットオフ 注28) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法/プラセボとの比較 注29) 層別ログランク検定 注30) 中間解析時のデータ：2022年7月29日カットオフ（EFSは治験担当医師による評価） NE：Not Estimated

     

     

ペメトレキセドは、複数の葉酸代謝酵素を同時に阻害することによりDNA合成を阻害して抗腫瘍効果を発揮する。ペメトレキセドは細胞内に取り込まれた後にポリグルタミン酸化を受け^18),19)、チミジル酸シンターゼ（TS）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（GARFT）などを阻害する²⁰⁾。

1. 18.2.1 In vitro試験

   ペメトレキセドはヒト中皮腫細胞に対して抗腫瘍活性を示し²¹⁾、更にシスプラチンとの併用で抗腫瘍効果の増強がみられた²²⁾。また、各種ヒト由来非小細胞肺癌株（細気管支肺胞上皮癌、腺癌、大細胞肺癌、扁平上皮癌）に対しても腫瘍増殖抑制作用を示した^23),24)。

2. 18.2.2 In vivo試験

   ペメトレキセドは、皮下にヒト由来非小細胞肺癌（H2122腺癌）を移植した異所移植ヌードマウスの腫瘍増殖を有意に抑制した。また、同細胞株を左肺に移植した同所移植ヌードラットにおいて延命作用を示した^23),24)。