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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者は除く）

   骨髄抑制を増悪させることがある。,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により、感染症を増悪させることがある。

3. 9.1.3 水痘患者

   致命的全身症状があらわれるおそれがある。

腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。

代謝機能等が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。

1. 9.4.1 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 妊娠する可能性のある女性には、適切な避妊をするよう指導すること。
3. 9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、適切な避妊をするよう指導すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠中に本剤を投与された患者で児の奇形が報告されており、動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性、胎児毒性が認められている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意し、頻回に臨床検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下しており、本剤の投与で骨髄抑制等の副作用が高頻度に発現している。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（62.2%）、好中球減少（13.1%）、血小板減少（24.5%）、出血（頻度不明）、貧血（45.4%）等があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ・ラット）で精巣の萎縮、精子形成障害が発現し、投与後約1ヵ月の休薬において回復性は認められなかった。これらの毒性については、別の動物実験で投与後2又は3ヵ月の休薬において回復又は回復傾向が認められている。
2. 15.2.2 細菌での修復試験、復帰変異試験、マウスの小核試験において変異原性が認められている。
3. 15.2.3 マウスに本剤10mg/kg以上を投与した結果、マウス精原細胞に染色体異常が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 反復投与
   • 〈5日間反復投与〉

     癌患者に本剤1日1回150mg^注1)を5日間経口投与したところ、1日目と5日目の血中濃度の推移に差はなく、蓄積傾向は認められなかった⁹⁾。

     

     注1) 本剤の承認された用法及び用量は、「通常成人1日175～200mgを5日間連続経口投与、又は1日50mgを21日間連続経口投与、又は1日50mg/m²を21日間連続経口投与」である。

   • 〈21日間反復投与〉

     癌患者に本剤1日1回50mgを21日間経口投与したところ、1日目と21日目の血中濃度の推移に差はなく、蓄積傾向は認められなかった²⁾。

     

• 〈肺小細胞癌〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     肺小細胞癌患者を対象に、本剤1日150～250mg^注2)を単独5日間連続経口投与し、3～5週間ごとに繰り返した。完全例128例における奏効率は25.8%（33/128例 PR33例）であった^{10),11),12),13),14)}。

     注2) 本剤の肺小細胞癌に対する承認された用法及び用量は「通常成人1日175～200mgを5日間連続経口投与し、3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は疾患、症状により適時増減する」である。

• 〈悪性リンパ腫〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

     悪性リンパ腫患者を対象に、本剤1日150mg～250mg^注3)を単独5日間連続経口投与し、3～4週間毎に繰り返した。完全例92例における奏効率は41.3%（38/92例 CR13例、PR25例）であった。病理組織別では、非ホジキンリンパ腫で40.0%（4/10例 PR4例）、ホジキンリンパ腫で41.5%（34/82例 CR13例、PR21例）であった^{10),15),16),17)}。

     注3) 本剤の悪性リンパ腫（A法）に対する承認された用法及び用量は「通常成人1日175～200mgを5日間連続経口投与し、3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は疾患、症状により適宜増減する」である。

  2. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相試験

     悪性リンパ腫患者を対象に、本剤1日50mgを21日間連続経口投与し1週間休薬。これを1クールとして投与を繰り返した。完全例83例における本剤の奏効率は53.0%（44/83例 CR10例、PR34例）であった。病理組織別では、非ホジキンリンパ腫で52.5%（42/80例 CR9例、PR33例）、ホジキンリンパ腫で100%（2/2例 CR1例、PR1例）であった。
     主な副作用は、食欲不振43.0%（37/86例）、脱毛37.2%（32/86例）悪心・嘔吐32.6%（28/86例）等であった。また主な臨床検査値異常は白血球減少70.9%（61/86例）、好中球減少65.1%（56/86例）、ヘモグロビン減少54.7%（47/86例）等であった¹⁸⁾。

• 〈子宮頸癌〉
  1. 17.1.4 国内前期第Ⅱ相試験

     原則として前治療に化学療法を受けていない再発・再燃した子宮頸癌患者を対象に、本剤1日1回50mgを21日間連続経口投与し1週間休薬。これを1クールとして投与を繰り返した。適格例20例における奏効率は20.0%（4/20例）であった。病理組織別では、扁平上皮癌では22.2%（4/18例）であったが、腺癌2例では奏効例はなかった。
     主な副作用は、自他覚症状として脱毛85.0%（17/20例）、食欲不振55.0%（11/20例）、悪心・嘔吐、倦怠感各35.0%（7/20例）等であった。また主な臨床検査値異常は白血球減少89.5%（17/19例）、好中球減少81.3%（13/16例）、ヘモグロビン減少78.9%（15/19例）等であった¹⁹⁾。

  2. 17.1.5 国内後期第Ⅱ相試験

     6ヵ月以内に化学療法を受けていない再発・再燃の既治療、又は病期がⅢb以上の進行例及び手術適応とならない未治療の子宮頸癌患者を対象に、本剤1日1回50mgを21日間連続経口投与し1～2週間休薬。これを1クールとして投与を繰り返した。適格例78例における奏効率は24.4%（19/78例）であった。病理組織別奏効率は、扁平上皮癌では28.4%（19/67例）であったが、腺癌6例及び腺扁平上皮癌5例では奏効例は認められなかった。
     主な副作用は脱毛77.3%（58/75例）、食欲不振60.0%（45/75例）、悪心・嘔吐54.7%（41/75例）等であった。また主な臨床検査値異常は白血球減少78.4%（58/74例）、ヘモグロビン減少77.0%（57/74例）、好中球減少65.7%（44/67例）等であった²⁰⁾。

細胞周期のS期後半からG₂期にある細胞に対して殺細胞作用を示し、その機序は、DNAに対する直接作用ではなく、DNA構造変換を行う酵素トポイソメラーゼⅡの活性を阻害するなどが考えられる。また、この殺細胞作用は作用濃度と作用時間の双方に依存して増強する^{21),22),23),24)}。

マウスLewis肺癌に対して抗腫瘍作用が認められた。ヌードマウス可移植性ヒト悪性リンパ腫（Case2及びCase6）、ヒト肺癌（LX-1、Lu-134、N231、Lu-24、Lu-61）、ヌードマウス皮下移植ヒト子宮頸癌（HeLa S3、TCO-1）及びヌードマウス子宮移植ヒト子宮頸癌（HeLa S3）に対して増殖抑制効果を示した^25),26),27)。