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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者（骨髄機能低下の著しい患者を除く）

   骨髄機能をより強く抑制するおそれがある。,,

2. 9.1.2 間質性肺炎又は肺線維症の既往歴のある患者

   症状が再発するおそれがある。,

3. 9.1.3 神経・筋疾患の合併あるいは既往歴のある患者

   末梢神経障害（知覚異常、腱反射減弱等）が強くあらわれるおそれがある。

4. 9.1.4 虚血性心疾患又はその既往歴のある患者

   症状を誘発若しくは悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 便秘傾向の強い患者

   症状を悪化させるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験で催奇形性（ラット：頸椎椎弓の癒合、頸椎配列異常等の骨格変異、ウサギ：耳介低形成、側脳室拡張、腰肋等の骨格変異）が報告されている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

用量、投与間隔等に注意して、患者の状態を観察し慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、白血球減少、貧血、血小板減少、BUN上昇、発熱、間質性肺炎、便秘等の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 骨髄機能抑制

   汎血球減少・無顆粒球症・白血球減少（84.4%）、好中球減少（75.8%）、貧血（74.1%）、血小板減少（28.5%）等があらわれることがある。,

2. 11.1.2 間質性肺炎（1.4%）、肺水腫（0.1%未満）

   胸部X線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 気管支痙攣（0.1%未満）

   息切れ、呼吸困難等の異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと。なお、本症状は投与直後から2時間以内に発現する例が多い。

4. 11.1.4 麻痺性イレウス（0.4%）

5. 11.1.5 心不全（0.1%）、心筋梗塞（0.1%未満）、狭心症（0.1%未満）

6. 11.1.6 ショック（0.1%未満）、アナフィラキシー（0.1%未満）

   発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれることがある。

7. 11.1.7 肺塞栓症（頻度不明）
8. 11.1.8 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（0.1%）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム量の増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 重篤な腎障害

   急性腎障害（0.2%）等があらわれることがある。

10. 11.1.10 急性膵炎（0.1%未満）

    腹痛、血清アミラーゼ上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤投与による血管痛、静脈炎及び薬液の血管外漏出による重篤な組織障害を防止する意味で、本剤をあらかじめ日局生理食塩液、日局5%ブドウ糖注射液、日局リンゲル液又は乳酸リンゲル液約50mLに希釈すること。
2. 14.1.2 他の注射剤と配合した場合ビノレルビンが析出するおそれがあるので、原則として他の注射剤との同時混合投与を避けること。
3. 14.1.3 本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。
4. 14.1.4 眼には接触させないこと。眼に入った場合は、直ちに水で洗浄すること。眼に入った場合、激しい刺激や角膜潰瘍が起こることがある。

1. 14.2.1 投与は開始から10分以内に終了することが望ましい。
2. 14.2.2 静脈内注射のみに使用し、髄腔内には投与しないこと。海外で誤ってビンカアルカロイド系薬剤を髄腔内に投与し、死亡したとの報告がある。
3. 14.2.3 薬液が血管外に漏れると注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、点滴の側管を利用するなど、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。
4. 14.2.4 血管痛、静脈炎を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、投与後は補液等により薬液を十分洗い流すこと。

他のビンカアルカロイド系薬剤により脳梗塞等が発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   各種悪性腫瘍患者を対象に、ビノレルビン20mg/m²ないし25mg/m²を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   各種悪性腫瘍患者に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

   用量 （mg/m2）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	T1/2 （h）	CL （L/h/m2）	Vdss （L/m2）	MRT （h）
   20	553±379	32.5±13.2	56.6±47.5	1790±1450	35.5±15.5
   25	1140±550	22.2±8.2	28.5±17.2	419±177	16.6±6.2
   Mean±S.D.

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白結合率は以下のとおりであった²⁾（in vitro）。

   標識体濃度（ng eq./mL）	50	1000
   ヒト血漿蛋白結合率（%）	89	88
   限外ろ過法による

in vitro試験において、ビノレルビンの代謝には、主として肝チトクロームP-450（CYP3A4）が関与することが示された^3),4) 。

悪性腫瘍患者を対象に、ビノレルビン30mg/m^{2 注1)}を静脈内投与したとき、血漿中においてほとんどが未変化体であった。また、主として肝代謝されて、糞中に排泄された⁵⁾（外国人データ）。

• 〈非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.1 国内早期第Ⅱ相試験

     非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン20mg/m²又は25mg/m²を1週1回反復静脈内投与した。奏効率は20mg/m²投与群が16.1%（5/31例）、25mg/m²投与群が20.5%（8/39例）であり、そのうち化学療法初回治療例においては、20mg/m²投与群が21.7%（5/23例）、25mg/m²投与群が38.1%（8/21例）の奏効率であった。
     副作用発現頻度は、96.7%（89/92例）であった。主な副作用は白血球数減少及び好中球数減少で、20mg/m²投与群では各々80.0%（24/30例）、74.1%（20/27例）、25mg/m²投与群では各々96.7%（59/61例）、91.9%（57/62例）であった⁶⁾。

  2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

     化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン25mg/m²を1週1回反復静脈内投与した。奏効率は30.7%（23/75例）であった。
     副作用発現頻度は、100%（75/75例）であった。主な副作用は白血球数減少96.0%（72/75例）及び好中球数減少93.1%（67/72例）であった⁷⁾。

  3. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相比較試験

     化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン25mg/m²又はビンデシン硫酸塩3mg/m²を1週1回反復静脈内投与した。奏効率はビンデシン硫酸塩投与群が8.9%（9/101例）であったのに対して、ビノレルビン投与群が31.1%（32/103例）と有意に高い奏効率が得られた^8),9)。

  4. 17.1.4 国内3剤併用後期第Ⅱ相比較試験

     化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン25mg/m²又はビンデシン硫酸塩3mg/m²を第1、8日目に、シスプラチン80mg/m²、マイトマイシンC 8mg/m²を第1日目に静脈内投与し、2コース繰り返すことを原則とした。なお、2コースへの移行は4週間隔で行い、それ以降のコースへの移行は6週間隔とした。奏効率はビンデシン硫酸塩群が38.5%（20/52例）であったのに対して、ビノレルビン併用投与群が57.4%（31/54例）と有意に高い奏効率であった（p＜0.05）。
     ビノレルビン併用投与群の副作用発現頻度は、100.0%（54/54例）であった。主な副作用は白血球数減少100.0%（54/54例）及び好中球数減少98.1%（53/54例）であった¹⁰⁾。

• 〈手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.5 国内後期第Ⅱ相試験

     進行・再発乳癌におけるアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤の既治療例を対象として、3週を1コースとしビノレルビン25mg/m²を第1、8日目に静脈内投与した結果、抗腫瘍効果は次表のとおりであった。

     前治療歴	奏効例/評価例 （奏効率）
     アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤＋タキサン系抗悪性腫瘍剤 1剤	10/34
     アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤＋タキサン系抗悪性腫瘍剤 2剤	0/16
     計	10/50（20.0％）

     主な副作用は好中球数減少94.0%（47/50例）、白血球数減少92.0%（46/50例）、赤血球数減少78.0%（39/50例）及びヘモグロビン減少76.0%（38/50例）であった¹¹⁾。

有糸分裂微小管の構成蛋白質チュブリンに選択的に作用し、その重合を阻害することにより抗腫瘍効果を示す¹²⁾。

1. 18.2.1 実験腫瘍に対する効果

   マウス可移植性腫瘍系でB16メラノーマ、FM3A乳癌、Lewis肺癌、Sarcoma180等の固形腫瘍及びP388、L1210白血病等の腹水型腫瘍に対して優れた抗腫瘍作用を示した。また、in vitroヒト腫瘍細胞系及びヌードマウス移植ヒト腫瘍である非小細胞肺癌（Lu-65、Lu-99、LC-6、L-27）、乳癌（MX-1、Br-10）に対しても優れた増殖抑制効果を示した¹³⁾。

2. 18.2.2 細胞学的効果

   細胞の有糸分裂中期に作用し、細胞周期のG₂＋M期に細胞が集積した^12),14)（in situ、in vitro）。