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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者は除く）

   重度の血液毒性所見が発現し、感染症等を併発するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 間質性肺炎、放射線肺炎、肺線維症の既往歴又は合併症のある患者

   間質性肺炎等が増悪することがある。

3. 9.1.3 全身衰弱が著しい患者

   副作用が強くあらわれるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で催奇形性、胚・胎児死亡が報告されている。,,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）を用いた試験において、乳汁中への移行が報告されている。

• 〈小児悪性固形腫瘍〉
  1. 9.7.1 幼児又は小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
  2. 9.7.2 低出生体重児、新生児又は乳児に対する臨床試験は実施していない。
• 〈小児悪性固形腫瘍以外〉
  1. 9.7.3 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

異常が認められた場合には、回復を十分に確認してから投与を行うなど、投与間隔及び用量に留意し、頻回に臨床検査（血液検査、腎機能検査等）を行うなどして慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、一般的に高齢者では腎機能が低下していることが多く、排泄が遅れることにより血液毒性等が増強するおそれがある。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   白血球数減少（100.0%）、好中球数減少（98.7%）、赤血球数減少（96.8%）、ヘモグロビン減少（92.9%）、血小板数減少（87.8%）、発熱性好中球減少症（3.2%）、汎血球減少症（頻度不明）等の重度の血液毒性所見があらわれることがある。異常が認められた場合には、抗菌剤・G-CSF製剤・血液製剤投与等適切な処置を行うこと。,,,,,,

2. 11.1.2 消化管出血（下血も含む：1.3%）

   血小板減少を伴った消化管出血による死亡例が報告されている。

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明）
4. 11.1.4 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）
5. 11.1.5 高度な下痢、腸管穿孔、腸閉塞（頻度不明）

本剤は細胞毒性を有するため、調製時には防護具（眼鏡、手袋、マスク等）を着用すること。薬液が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には多量の流水で洗い流すこと。

静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に炎症反応をおこすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。

シスプラチンを本剤の投与1日目に併用した場合、5日目に併用した場合より骨髄抑制等の副作用が増強するとの報告がある¹⁾。

1. 15.2.1 がん原性試験は実施していないが、染色体異常試験、遺伝子突然変異試験及び小核試験の遺伝毒性試験において、いずれも陽性の結果が報告されており、がん原性を有する可能性がある。
2. 15.2.2 ヒトリンパ球を用いた染色体異常試験、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験及びマウスを用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   各種悪性腫瘍患者に、本剤5.0～22.5mg/m^2注）を単回点滴静脈内投与した時の血漿中濃度は、点滴終了時にCmaxとなり、以降二相性に減少し、最終消失相のT_1/2は3～5時間であった。Cmax及びAUC_0-tは用量増加に伴って上昇した²⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   各種悪性腫瘍患者に、本剤1.0～1.5mg/m²/日を5日間連日点滴静脈内投与した時の5日目のCmax、AUC_0-t、T_1/2及びCLpには反復投与による明らかな変化は認められなかった²⁾。

   

   5日間連日静脈内投与した時の薬物動態学的パラメータ

   投与日	投与量 （mg/m2/日）	患者数	Cmax （ng/mL）	AUC0-t （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）	CLp （L/hr）
   1日目	1.0	2	58.27	56.79	2.34	23.46
   	1.2	5	36.98±20.46	46.91±16.98	2.69±1.07	42.74±21.54
   	1.5	4	86.12±67.62	84.23±29.53	2.51±0.99	29.34±14.17
   5日目	1.0	2	47.13	70.43	3.28	21.84
   	1.2	5	34.35±17.84	54.65±24.01	4.25±2.87	35.68±12.45
   	1.5	3	39.51±21.20	84.82±75.00	3.63±2.26	40.32±26.64
   （Mean±S.D.）

ヒト血漿蛋白結合率は31.4～39.7%と低く、また血球分配率は35.9～59.9%であった³⁾。
ラットに¹⁴C標識体を反復静脈内投与した時の放射能は、中枢神経系を除く各組織に速やかに移行し、特に肝臓、腎臓、膵臓及び副腎での濃度が高値を示した。最終投与終了168時間後においても、甲状腺/上皮小体で比較的高い濃度が確認されたが、いずれの組織においても蓄積は示唆されなかった⁴⁾。

本剤1.5mg/m²単回投与時の代謝物として、N-脱メチル体の生成が確認されたが、ノギテカンに対するAUC比は2.5%と小さかった（海外データ）⁵⁾。本剤のヒト肝各P450分子種（CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6等）、ヒト肝ジヒドロピリミジン脱水素酵素及びキサンチン酸化酵素のいずれに対しても阻害作用はみられなかった（in vitro）⁶⁾。
動物（ラット・イヌ）に¹⁴C標識体を静脈内投与した時の代謝物を検討した結果、血漿及び尿・糞中には主にノギテカンが確認された⁷⁾。

各種悪性腫瘍患者に、5.0～22.5mg/m^2注）を単回点滴静脈内投与した時の尿中排泄率は、投与24時間後までに投与量の40～60%であった。また、1.0～1.5mg/m²/日を5日間連日点滴静脈内投与した時には、1日目及び5日目とも投与24時間後までに投与量の60%程度であったことから、主排泄経路は尿中排泄と考えられた²⁾。
また、動物（マウス）にノギテカン塩酸塩又はその開環体とプロベネシドを併用投与した際の総ノギテカンの腎クリアランスが単独投与に比べて減少（それぞれ約44及び71%）したことから、総ノギテカンの腎排泄には陰イオン輸送系による尿細管分泌機構が関与していることが推察された⁸⁾。
注）本剤の承認最大用量は1.5mg/m²/日である。

1. 16.6.1 腎機能低下患者

   海外の腎機能低下患者での検討において、軽度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス（CLcr）値43～59mL/分）の総ノギテカン及びノギテカンの血漿クリアランス（CLp）は、腎機能正常患者と比較して32.5及び39.3%低下し、血中半減期（T_1/2）は23.1及び54.0%延長し、ノギテカンの尿中排泄率は43.7%低下した。中等度の腎機能低下患者（CLcr値が21.8～38mL/分）では同様にCLpが65.0及び72.6%低下し、T_1/2が101.2及び117.1%延長した。また、軽度の腎機能低下者では1.5mg/m²、中等度の腎機能低下者では0.75mg/m²を投与した時には耐容可能であった⁹⁾。
   以上のことから、海外ではCLcrが40mL/分以上の腎機能低下患者では減量の必要はないが、CLcr20～39mL/分の腎機能低下患者では通常用量（1.5mg/m²/日）の半量（0.75mg/m²/日）投与を推奨している。,

• 〈小細胞肺癌〉
  1. 17.1.1 国内前期第Ⅱ相試験（019試験）

     本剤を初回用量1.0mg/m²/日又は1.2mg/m²/日の5日間連日投与と投与終了後16日間の休薬をもって1コースとして、抗腫瘍効果と安全性を検討した。小細胞肺癌における適格例21例に対する奏効率は28.6%（6/21例）であった。
     主な副作用は、白血球減少100%（21/21例）、好中球減少100%（20/20例）、赤血球減少90.5%（19/21例）、ヘモグロビン減少90.5%（19/21例）等の臨床検査値異常と、食欲不振66.7%（14/21例）、悪心・嘔吐52.4%（11/21例）、発熱23.8%（5/21例）等の自他覚症状であった¹⁰⁾。

  2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験（020試験、021試験）

     小細胞肺癌の既治療症例を対象とし、本剤を初回用量1.0mg/m²/日を5日間連日投与と投与終了後16日間の休薬をもって1コースとして、抗腫瘍効果と安全性を検討した。適格例103例における奏効率は23.3%（24/103例）であった。
     主な副作用は、白血球減少100%（96/96例）、好中球減少99.0%（95/96例）、赤血球減少97.9%（93/95例）、ヘモグロビン減少90.6%（87/96例）等の臨床検査値異常と、食欲不振60.4%（58/96例）、悪心・嘔吐59.4%（57/96例）、発熱36.5%（35/96例）等の自他覚症状であった。
     また、G-CSF投与、輸液等の処置が行われなかったコースにおける白血球数、好中球数、血小板数、ヘモグロビン値の最低値、最低値までの到達日数、グレード1以上（ヘモグロビン値はグレード2以上）に減少したコース数、並びに投与開始からそれぞれ4,000/mm³以上、2,000/mm³以上、10万/mm³以上、9.5g/dl以上に回復したコース数と日数を以下に示す¹¹⁾。,

     白血球数及び好中球減少数の変動及び最低値到達日数、回復日数（中央値）

     白血球数
     G-CSF非使用 評価コース数	最低値注1)		発現 コース数	回復
     	（/mm3）	到達日数		コース数	日数注2)
     116	2600 （1500～4600）	11	105	96	21
     好中球数
     G-CSF非使用 評価コース数	最低値注1)		発現 コース数	回復
     	（/mm3）	到達日数		コース数	日数注2)
     116	1057.2 （187.2～3459.2）	13	109	80	21

     血小板数及びヘモグロビン値の変動及び最低値到達日数、回復回数（中央値）

     血小板数
     非処置 評価コース数	最低値注1)		発現 コース数	回復
     	（×104/mm3）	到達日数		コース数	日数注3)
     269	9.3 （1.0～40.7）	14	144	144	19
     ヘモグロビン値
     非処置 評価コース数	最低値注1)		発現 コース数	回復
     	（g/dL）	到達日数		コース数	日数注3)
     260	9.0 （5.8～14.5）	14	157	89	21

     注1) 中央値（範囲）
     注2) 投与開始から白血球数は4,000/mm³以上、好中球数は2,000/mm³以上までの日数
     注3) 投与開始から血小板数は10万/mm³以上、ヘモグロビン値は9.5g/dL以上までの日数、血小板数10万/mm³、ヘモグロビン値9.5g/dL未満に減少したコース数を発現コースとした。
     　

     本邦の小細胞肺癌の後期第Ⅱ相試験（020試験、021試験）では、初回投与量1.0mg/m²/日より開始した。各コースの投与開始前及び用量の変更は以下の規定に従った。

     • 〈投与開始前の規定〉
       • 初回投与時：
         投与前の臨床検査で白血球数4,000/mm³以上12,000/mm³以下、血小板数10万/mm³以上、ヘモグロビン値9.5g/dL以上の骨髄機能が保持されている。
       • 次コース以降の投与時：
         白血球数4,000/mm³以上、血小板数10万/mm³以上に回復したことが確認されている。
     • 〈用量の変更に関する規定〉
       • 投与後、白血球数の最低値が1,000/mm³未満、又は血小板数の最低値が3万/mm³未満となった場合には、次コースの投与量を0.8mg/m²/日に減量する。
       • 投与後、白血球数の最低値が2,000/mm³以上及び血小板数の最低値が5万/mm³以上の場合には、次コースの投与量を1.2mg/m²/日に増量できる。
• 〈がん化学療法後に増悪した卵巣癌〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅰ相試験（101試験）

     再発卵巣癌患者（6例）を対象に、本剤1.5mg/m²の5日間連日投与を3週間毎に繰り返した。有効性はPR（1/4例）、SD（3/4例）であった。
     主な副作用は白血球数減少100%（6/6例）、好中球数減少100%（6/6例）、ヘモグロビン減少100%（6/6例）、赤血球数減少100%（6/6例）の臨床検査値異常と、悪心100%（6/6例）、食欲減退100%（6/6例）、脱毛症100%（6/6例）、下痢66.7%（4/6例）の自他覚症状であった。

  2. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験（231試験）

     再発卵巣癌患者（19例）を対象に、本剤1.5mg/m²の5日間連日投与を3週間毎に繰り返した。有効性はSD（8/11例）、PD（3/11例）であった。
     主な副作用は白血球数減少100%（18/18例）、好中球数減少94.4%（17/18例）、ヘモグロビン減少100%（18/18例）、赤血球数減少100%（18/18例）の臨床検査値異常と、悪心61.1%（11/18例）、疲労61.1%（11/18例）、食欲減退55.6%（10/18例）の自他覚症状であった。

• 〈進行又は再発の子宮頸癌〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅰ相試験（202試験）

     根治的治療（手術又は放射線療法）の適応とならない進行又は再発の子宮頸癌（15例）を対象に本剤とシスプラチンとの併用投与^注4)の実施医療機関判定によるRECIST ver1.1基準に基づく奏効率は27.3%（3/11例）［95%信頼区間：6.0,61.0］であった。
     主な副作用は、白血球数減少100%（15/15例）、好中球数減少100%（15/15例）、ヘモグロビン減少100%（15/15例）、赤血球数減少93.3%（14/15例）の臨床検査値異常と、悪心86.7%（13/15例）、倦怠感86.7%（13/15例）、食欲減退80.0%（12/15例）、脱毛症60.0%（9/15例）の自他覚症状であった¹¹⁾。,

  2. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験（GOG-179試験）

     根治的治療（手術又は放射線療法）の適応とならない進行又は再発の子宮頸癌を対象としたシスプラチン単独投与^注5)及び本剤とシスプラチンとの併用投与^注4)の成績は次表のとおりであった。

     	症例数	全生存期間 中央値（カ月） ［95%信頼区間］	ハザード比 ［95%信頼区間］	p値
     シスプラチン単独投与	146	6.5 ［5.8,8.8］	0.762 ［0.593,0.979］	0.033注6)
     本剤とシスプラチンとの併用投与	147	9.4 ［7.9,11.9］

     本剤とシスプラチンとの併用投与群の安全解析対象データ140例における主な有害事象は、ヘモグロビン減少93.6%（131/140例）、白血球数減少91.4%（128/140例）の臨床検査値異常と全身症状68.6%（96/140例）、消化管系（その他）62.9%（88/140例）の自他覚症状であった¹²⁾。,

     注4) 本剤0.75mg/m²（体表面積）を第1、2、3日に、シスプラチン50mg/m²（体表面積）を第1日に投与することを21日毎に繰り返す。
     注5) シスプラチン50mg/m²（体表面積）を第1日に投与することを21日毎に繰り返す。
     注6) log-rank検定。

DNAと複合体を形成したⅠ型トポイソメラーゼに選択的に結合し、その構造を安定化させ、DNA超ラセン構造の弛緩阻害とDNAの断片化を引き起こし細胞死を誘導する¹³⁾。

ノギテカン塩酸塩は、マウス腫瘍株及びヒト腫瘍株において広い抗腫瘍スペクトラムを有し、小細胞肺癌に対し高感受性を示した。また、ヒト小細胞肺癌株（DMS273及びDMS114）移植モデルにおいて抗腫瘍効果を示した。なお、抗腫瘍効果は濃度及び処理時間に依存した。
また、P388白血病細胞由来のドキソルビシン耐性株、ダウノルビシン耐性株、ミトキサントロン耐性株又はアムサイクリン耐性株移植モデルにおいて抗腫瘍効果が認められ、ヒト摘出腫瘍を用いた試験では、ドキソルビシン、フルオロウラシル、シクロホスファミド及びエトポシド無効例に対し細胞増殖抑制作用を示した（in vitro）¹⁴⁾。