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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   軽度の白血球減少及びヘモグロビン減少が認められている。

2. 9.1.2 重度の徐脈等の不整脈、心筋虚血等の不整脈を起こしやすい心疾患のある患者

   心室性頻拍（Torsade de pointesを含む）、QT延長を起こすおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）で胎児毒性（死亡、発育遅延、内臓・骨格異常、出生児の生殖障害）、妊娠維持及び分娩への障害等の生殖障害が認められている。,

授乳中の女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で乳汁に移行することが認められている。,

本剤の臨床試験成績から、高齢者と非高齢者において副作用の発現率及びその程度に差がみられていないが、用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝されており、高齢者では肝機能が低下していることが多く高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 血栓塞栓症、静脈炎（頻度不明）

   脳梗塞、肺塞栓、血栓塞栓症、静脈炎、血栓性静脈炎があらわれることがある。

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（頻度不明）
3. 11.1.3 子宮筋腫（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖及び子宮体癌が報告されている。
2. 15.1.2 類薬タモキシフェンクエン酸塩ではその使用と子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖、子宮体癌発生との因果関係を示唆する疫学的調査の結果が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   女性乳癌患者に本剤40mgを単回経口投与したとき、3時間後に最高血清中濃度（392.5ng/mL）に達し、その後、半減期はα相3.0時間、β相68.7時間で2相性を示して消失した¹⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   本剤を反復経口投与（1日1回、40mg及び120mg）したとき、AUC及びCmaxの値は用量依存的に増加した。反復投与時の血清中濃度は初回投与時に比べて増加し、投与開始後2週間以内にほぼ一定となった²⁾。

本剤120mgを1日1回、5日間反復経口投与したときの最終投与後2及び4時間の血清を混合して蛋白結合率を測定した。トレミフェン及びN-デスメチルトレミフェンの蛋白結合率はそれぞれ98.7±0.3及び97.9±1.0%であった³⁾。

女性乳癌患者における血中主代謝物はN-デスメチルトレミフェンであった。本剤を反復経口投与したとき、この代謝物の血清中濃度は未変化体と同様に2週間以内にほぼ一定となった。このときの血清中濃度は未変化体の約2倍以上であった²⁾。

女性乳癌患者に本剤を経口投与したときの尿中排泄率は未変化体、N-デスメチルトレミフェンいずれも0.1%以下であり、ヒトにおける主排泄経路は糞中であると推察された⁴⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験（用量設定試験）

   原発進行・再発乳癌患者（薬物療法、放射線療法を受けていない症例及び術後補助療法に再発した症例）に対する本剤40mg/日投与における奏効率は24.1%（7/29例）であった。
   副作用発現頻度は19.0%（8/42例）であった。主な副作用は顔面潮紅9.5%（4/42例）、悪心・嘔吐7.1%（3/42例）、食欲不振4.8%（2/42例）等であった。
   原発進行・再発乳癌患者（補助療法中再発例及び既治療例）に対する本剤120mg/日投与における奏効率は13.5%（5/37例）であった。
   副作用発現頻度は30.4%（14/46例）であった。主な副作用は悪心・嘔吐、食欲不振 各15.2%（7/46例）、顔面潮紅10.9%（5/46例）等であった⁵⁾。

2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相比較臨床試験（二重盲検比較試験）

   進行・再発乳癌患者に対して本剤40mg/日及びタモキシフェン20mg/日の有効性及び安全性を検討した。その結果、奏効率は本剤投与群26.3%（15/57例）、タモキシフェン投与群28.1%（16/57例）であり両薬剤群間で有意差は認められなかった。
   副作用発現頻度は12.3%（7/57例）であった。副作用は顔面潮紅3.5%（2/57例）、倦怠感1.8%（1/57例）であった⁶⁾。

3. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相臨床試験（タモキシフェン耐性乳癌に対する試験）

   タモキシフェン療法に耐性の乳癌患者を対象として本剤120mg/日投与の有効性及び安全性を検討した。その結果、奏効率は11.8%（6/51例）であった。
   副作用発現頻度は5.1%（3/59例）であった。副作用は悪心、ふらふら感 各1.7%（1/59例）であった⁷⁾。

1. 17.2.1 国内市販後第Ⅲ相臨床試験

   閉経後乳癌に対する術後補助療法における無作為化比較試験を実施した。その結果、本剤40mg/日投与、タモキシフェン20mg/日投与において、5年生存率は本剤投与群で97.2%、タモキシフェン投与群で97.1%であった。両群間の差0.1%の90%信頼区間は-3.7%～3.8%であり、信頼区間の下限が-10%を超えていないことから、本剤の有効性のタモキシフェンに対する非劣性が検証された。

   薬剤投与群 評価項目	本剤	タモキシフェン
   有効性 解析例数 5年生存率	123例 97.2%（103/106例）	120例 97.1%（101/104例）
   安全性（副作用発現症例率） 自覚症状・他覚所見 臨床検査値異常	31.7%（40/126例） 31.7%（40/126例）	33.3%（42/126例） 39.7%（50/126例）

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   QT間隔に及ぼす影響について検討することを目的として健常成人男子250例を対象に本剤、モキシフロキサシン錠及びプラセボを用いた二重盲検比較試験を実施した。血漿中濃度が投与開始5日以内に定常状態に到達するよう本剤を投与し、5日目投与後に心電図を測定したところ、本剤20mg投与群^注1)、80mg投与群^注1)、300mg投与群^注1)におけるQTcI^注2)の平均（95%片側信頼区間の上限）は、それぞれ6.2msec（9.4msec）、23.9msec（27.0msec）、56.9msec（60.0msec）であった。また、モキシフロキサシン400mg投与群は7.3msec（10.4msec）であった（外国人データ）。,,,

   注1) 本剤の承認最大用量は120mg/日である
   注2) QTcI：個人ごとに補正し、プラセボ値を引いたQT間隔

1. 18.1.1 抗エストロゲン作用

   トレミフェン及び主代謝物であるN-デスメチルトレミフェンは、in vitroにおいてエストラジオールにより増殖促進されたヒト乳癌細胞（T-47D）の増殖を阻害した。さらにトレミフェンは、in vivoにおいて未成熟ラットのエストラジオールによる子宮重量の増加を抑制した⁸⁾。

2. 18.1.2 抗IGF-1作用

   トレミフェン及び主代謝物であるN-デスメチルトレミフェンは、インシュリン様成長因子-1（IGF-1）により増殖促進されたエストロゲンレセプター（+）及び（-）乳癌細胞の増殖を阻害した。従って、この抗IGF-1作用は、エストロゲンレセプターを介さない作用と考えられる⁹⁾。

ヌードマウス可移植性ヒト乳癌を用いin vivoで検討した結果、トレミフェンは、エストロゲンレセプター（ER）（+）ヒト乳癌BR-10及びZR-75-1に対して増殖抑制作用を示した^10),11)。