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本剤は肝臓でほぼ完全に代謝を受けるため、定常状態時の血中濃度が高くなる可能性がある。

高齢者への投与の際には患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の臨床試験成績から、高齢者と非高齢者において血漿中濃度及び副作用の発現に差はみられていないが、一般に高齢者では、心・循環器系の機能が低下していることが多く、心・循環器系の有害事象の発現頻度が若年層より高い。

1. 11.1.1 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDHの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 白血球減少（1.0%）、血小板減少（1.9%）
3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明）
4. 11.1.4 心不全、心筋梗塞（いずれも頻度不明）

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈OD錠〉
  1. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させ舌で軽くつぶすことにより崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
  1. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

外国において、呼吸困難が発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人男子にビカルタミド錠80mg又はビカルタミドOD錠80mg（水なし）をクロスオーバー法にて空腹時に単回経口投与した。R-ビカルタミド（活性体）の血漿中濃度は投与後36時間に最高値を示し、消失半減期は4.9～5.2日であった。また、ビカルタミド錠とOD錠は生物学的に同等であった¹⁾。

      ビカルタミド錠80mg及びビカルタミドOD錠80mg（水なし）を単回経口投与したときのR-ビカルタミドの薬物動態パラメータ

      	n	Cmax （µg/mL）	tmax （h）	AUC∞ （µg·h/mL）	t1/2 （日）
      ビカルタミド錠80mg	23	1.21±0.23	36.0 （24.0～72.0）	280±80	5.2±1.5
      ビカルタミドOD錠80mg	21	1.26±0.21	36.0 （15.0～72.0）	286±69	4.9±1.1
      平均値±標準偏差［tmaxは中央値（範囲）］

      健康成人男子にビカルタミドOD錠80mgを水とともに空腹時単回経口投与し、クロスオーバー法にてビカルタミド錠80mgと比較したところ、両製剤は生物学的に同等であった¹⁾。

      ビカルタミド錠80mg及びビカルタミドOD錠80mg（水と服用）を単回経口投与したときのR-ビカルタミドの薬物動態パラメータ

      	n	Cmax （µg/mL）	tmax （h）	AUC∞ （µg·h/mL）	t1/2 （日）
      ビカルタミド錠80mg	22	1.25±0.27	36.0 （9.0～72.0）	262±78	4.6±0.7
      ビカルタミドOD錠80mg	22	1.29±0.25	36.0 （5.0～72.0）	277±86	4.8±1.2
      平均値±標準偏差［tmaxは中央値（範囲）］

   2. (2) 前立腺癌患者

      前立腺癌患者にビカルタミド80mgを単回経口投与したとき、投与後6、12及び24時間の血漿中R-ビカルタミド（活性体）濃度はほぼ一定（1.5～1.7μg/mL，n=3）であった²⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   前立腺癌患者にビカルタミド80mgを1日1回反復経口投与したとき、血漿中R-ビカルタミド濃度は約8週で定常状態（18µg/mL，n=37）に達した³⁾。さらに、反復投与時の血漿中濃度推移から推定したみかけの消失半減期は8.4日であった²⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈ビカルタミド錠80mg「NK」〉

     ビカルタミド錠80mg「NK」とカソデックス錠80mgを、並行群間比較試験法によりそれぞれ1錠（ビカルタミドとして80mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与し、実質的な活性本体である（R）-ビカルタミドの血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

     R-ビカルタミド濃度から得られた薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-672 （μg ・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
     ビカルタミド錠80mg「NK」	291±82	1360±280	36±16	118±16
     カソデックス錠80mg （錠剤、80mg）	266±50	1370±120	30±24	110±22
     （Mean±S.D., n＝10）

     

   • 〈ビカルタミドOD錠80mg「NK」〉

     ビカルタミドOD錠80mg「NK」とカソデックスOD錠80mgを、クロスオーバー試験法によりそれぞれ1錠（ビカルタミドとして80mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与し、実質的な活性本体である（R）-ビカルタミドの血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     		判定パラメータ		参考パラメータ
     		AUC0-508hr （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
     水なし （n=22）	ビカルタミドOD錠80mg「NK」	261.07±71.50	1.21±0.26	32.7±16.2	131.0±33.8
     	カソデックスOD錠80mg （錠剤、80mg）	266.97±65.19	1.19±0.22	37.1±19.6	134.5±30.5
     水あり （n=24）	ビカルタミドOD錠80mg「NK」	234.65±56.45	1.14±0.24	33.3±18.7	115.9±25.4
     	カソデックスOD錠80mg （錠剤、80mg）	221.77±50.98	1.09±0.19	35.5±18.2	115.1±22.3
     （Mean±S.D.）

     

     

     血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

In vitroにおけるヒト血漿蛋白結合率（ラセミ体）は96%であった⁶⁾。

ヒトにおけるビカルタミドの代謝は、水酸化及びグルクロン酸抱合であった。血漿中には未変化体が、尿中には未変化体のグルクロン酸抱合体及び水酸化体のグルクロン酸抱合体が、糞中には未変化体及び水酸化体が認められた⁷⁾（外国人データ）。

健康成人男子にビカルタミド50mgを経口投与後9日目までの累積尿中及び糞中排泄率は、それぞれ36%及び43%であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 年齢及び腎機能の影響

   反復投与時の血漿中濃度は、年齢あるいはクレアチニンクリアランスとの間に相関関係を示さなかった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者では、R-ビカルタミドの消失半減期が長くなる傾向が認められている⁹⁾（外国人データ）。

ビカルタミドはin vitro試験で、チトクロームP450酵素（CYP3A4）を阻害し、またそれより程度は低いが、他のチトクロームP450酵素（CYP2C9、2C19、2D6）に対しても阻害作用を示すとの報告がある¹⁰⁾。海外臨床試験において、ビカルタミド150mgまで投与された患者で、アンチピリン代謝に関与するチトクロームP450酵素に対しほとんど影響は認められていない¹¹⁾。ビカルタミドは臨床の場で通常併用される薬剤とは相互作用を示す可能性は低いと考えられる。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   承認時までに前立腺癌患者（病期C/D）を対象として国内で総計197例について実施された二重盲検比較試験を含む臨床試験^{2),3),12),13)}の概要は次のとおりである。

   試験名	投与量	投与期間	症例数	有効率 （部分奏効以上）
   第I相試験	80mg/日	12週間	3	66.6%（2/3）
   前期第II相試験	80mg/日	12週間	41	61.0%（25/41）
   後期第II相試験	80mg/日	12週間	59	64.4%（38/59）
   長期投与試験	80mg/日	48週間	26	76.9%（20/26）

   副作用は、ビカルタミド錠の承認用量（80mg/日）において、第I相試験で3例中3例（100.0%）に認められ、主な副作用は、乳房圧痛（66.7%）、乳房腫脹（33.3%）、ほてり（33.3%）であった。前期第II相試験では41例中25例（61.0％）に認められ、主な副作用は、乳房圧痛（41.5%）、乳房腫脹（36.6%）、ほてり（12.2%）等であった。後期第II相試験では59例中38例（64.4%）に認められ、主な副作用は、乳房圧痛（33.9%）、乳房腫脹（33.9%）、性欲減退（11.9%）等であった。（承認時）

   また、未治療進行前立腺癌患者（病期C/D）を対象としたビカルタミド錠とLH-RHアゴニストとの併用療法とLH-RHアゴニスト単独療法を比較した国内第III相二重盲験比較試験^14),15)の成績は次のとおりである。

   	ビカルタミド錠及びLH-RHアゴニスト併用	LH-RHアゴニスト単独	P値（95%信頼区間）	ハザード比
   PSA正常化注1)率（投与12週時）	79.4% （81/102例）	38.6% （39/101例）	<0.001 （27.6-52.0）	－
   PSA正常化注1)までの期間 （中央値）	8.1週	24.1週	<0.001 （2.77-5.66）	3.96
   奏効率 （投与12週時）	77.5% （79/102例）	65.3% （66/101例）	0.063 （-0.3-24.1）	－
   TTTF注2) （中央値）	117.7週	60.3週	<0.001 （0.38-0.77）	0.54
   TTP注3) （中央値）	未到達	96.9週	<0.001 （0.26-0.63）	0.40

   注1) PSA≦4ng/mL
   注2) TTTF：Time to treatment failure（治療成功期間）
   注3) TTP：Time to progression（無増悪期間）

   本試験において、副作用はビカルタミド錠及びLH-RHアゴニスト併用療法群で66.7%に認められ、主な副作用は、ほてり（16.7%）、血中アルカリフォスファターゼ増加（10.8%）、貧血（8.8%）等であった。

2. 17.1.2 海外臨床試験

   海外において、標準治療として経過観察又は根治的治療（放射線療法、前立腺全摘除術）を施行した早期前立腺癌患者8,113例を対象としたビカルタミド錠150mg/日^注4)による無作為化プラセボ対照二重盲検比較臨床試験¹⁶⁾が実施されている。ビカルタミド錠投与群全体で無増悪生存率は有意に改善した（HR=0.79、95%信頼区間0.73-0.85、P<0.001）が、全生存率についてはプラセボ群との差は認めなかった（HR=0.99、95%信頼区間0.91-1.09、P=0.89）。病期別解析において、限局性前立腺癌の経過観察を行った患者におけるビカルタミド錠投与群では、統計学的な有意差はないもののプラセボ群と比較して全生存率の減少傾向が認められた（HR=1.16、95%信頼区間0.99-1.37）（追跡期間中央値7.4年時点）。ビカルタミド錠投与群で認められた主な有害事象は、乳房痛（73.6%、2962/4022例）及び女性化乳房（68.8%、2766/4022例）等であった。

   注4) 本邦における承認用法用量は80mg/日である。

ビカルタミドは、前立腺腫瘍組織のアンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの結合を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する。なお、ビカルタミドの抗アンドロゲン活性は実質的にR体によるものであった¹⁷⁾。

なお、臨床上、ビカルタミドの投与の中止により一部の患者でAWS（antiandrogen withdrawal syndrome）をみることがある¹⁸⁾。

In vitro試験において、アンドロゲン刺激によるヒト前立腺腫瘍細胞（LNCaP）及びマウス乳腺腫瘍細胞（Shionogi S115）の増殖を抑制した^19),20)。一方、in vivo試験（ラット）において、移植されたアンドロゲン依存性ラット前立腺腫瘍（Dunning R3327）の増殖を抑制し、ラットの生存期間を延長させた。また、血漿中テストステロン及びLHの上昇の程度はごく僅かであった²¹⁾。

ラット及びヒト前立腺アンドロゲン受容体に対する結合能は、ジヒドロテストステロンの約2%であった¹⁸⁾。