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1. 9.1.1 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者

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2. 9.1.2 重症な呼吸不全又は急性呼吸器疾患のある患者

   患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。また、急性呼吸器疾患のある患者では、投与日を遅らせることを考慮すること。infusion reactionによって症状の急性増悪が起こる可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁移行に関するデータはない。

9ヵ月未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 重度のinfusion reaction（頻度不明）

   アナフィラキシーを起こすことがある。投与中あるいは投与終了後は、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと。また、重度及び難治性のアナフィラキシーが発現した患者は、初回発現24時間以降にも、アナフィラキシーが発現する可能性があるので、観察期間を延長し、適切な薬剤治療を行うこと。,,,,,,

1. 14.1.1 1バイアルを日局注射用水2.4mLで溶解し、パビナフスプ　アルファ（遺伝子組換え）として5mg/mLの溶液とすること。患者の体重あたりで計算した必要量を採取し、日局生理食塩液で希釈して100mLとすること。
2. 14.1.2 溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。また、激しく振とうしないこと。
3. 14.1.3 日局生理食塩液で希釈する際は、溶解液を緩徐に注入し、静かに混和すること。希釈時、沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。
4. 14.1.4 用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、必要量を抜き取った後のバイアル内の残液は、施設の手順に従って廃棄すること。
5. 14.1.5 バイアルは一回限りの使用とすること。

1. 14.2.1 0.2μmのインラインフィルターを通して投与すること。
2. 14.2.2 他剤との混注を行わないこと。

1. 15.1.1 本剤はタンパク質製剤であり、本剤に対するIgG抗体が産生される可能性がある。国内外の臨床試験において61例中34例に抗パビナフスプ　アルファ抗体の産生が認められ、そのうち31例でトランスフェリン受容体への本剤の結合に対する阻害活性が、19例でマンノース-6-リン酸受容体への本剤の結合に対する阻害活性が認められた。
2. 15.1.2 ムコ多糖症Ⅱ型はX連鎖劣性遺伝疾患であるが、稀に女性患者の報告がある。臨床試験に女性患者の参加はなく、女性における本剤の安全性は確立していない。

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験において、6歳以上のムコ多糖症Ⅱ型患者6例に、本剤2.0mg/kgを週1回、計4回静脈内反復投与を行ったときの薬物動態パラメータを表1に示す。¹⁾

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験において、ムコ多糖症Ⅱ型患者28例に、本剤2.0mg/kgを週1回、52週間、点滴静脈内投与を行った。各投与の終了時刻から4時間以内に脳脊髄液（CSF）を採取し薬物濃度を測定した結果、投与25週後には1例（1.44ng/mL）、52週後では2例（1.47及び3.10ng/mL）においてパビナフスプ　アルファが検出された。¹⁾

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   ムコ多糖症Ⅱ型患者（28例、1～26歳）を対象とした非盲検非対照試験を実施した。本剤2.0mg/kgを週1回、52週間（1例は14週後投与まで）点滴静脈内投与を行った結果、CSF中ヘパラン硫酸（HS）濃度及びデルマタン硫酸（DS）濃度それぞれの各検査時期における測定値の要約統計量は、表2のとおりであった。²⁾

   表2　脳脊髄液中HS濃度及びDS濃度の要約統計量
   (ng/mL)

   	週	例数	平均値±標準偏差
   HS	Baseline	28	5948±2611
   	25	27	2358±1024
   	52	22	2139±968.1
   DS	Baseline	28	1174±417.6
   	25	27	685.4±241.6
   	52	22	593.4±277.7

   また、イデュルスルファーゼ（遺伝子組換え）による治療歴の有無別の、血清中HS濃度及びDS濃度のそれぞれの各検査時期における測定値の要約統計量は表3のとおりであった。

   表3　血清中HS濃度及びDS濃度の要約統計量
   (ng/mL)

   	週*	イデュルスルファーゼによる治療歴あり		イデュルスルファーゼによる治療歴なし
   		例数	平均値±標準偏差	例数	平均値±標準偏差
   HS	Baseline	25	847.0±631.1	3	4997±1766
   	26	24	539.0±241.9	3	1102±527.3
   	52	24	507.2±276.8	3	965.0±473.4
   DS	Baseline	25	937.1±452.7	3	4843±2141
   	26	24	1061±473.7	3	1669±892.6
   	52	24	959.4±443.7	3	1427±733.8
   *Baseline：本剤投与開始前2週、1週、初回投与時の値の平均 26週：本剤投与後24週、25週、26週の値の平均 52週：本剤投与後50週、51週、52週の値の平均

   副作用発現頻度は53.6%（15/28例）であった。主な副作用（2例以上に発現）は、発熱39.3%（11/28例）、蕁麻疹10.7%（3/28例）、悪寒7.1%（2/28例）であった。

本剤は、末梢組織・臓器では、主にカチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体とトランスフェリン受容体1（TfR）を介して細胞内に取り込まれた後、ライソゾームへ運ばれ、蓄積したGAGを分解する。また、TfRを介したトランスサイトーシス³⁾によって血液脳関門（BBB）を通過し、脳実質の細胞についても、末梢組織と同様にカチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体とTfRを介して取り込まれた後、蓄積したGAGを分解する。

本剤をムコ多糖症Ⅱ型モデルマウス⁴⁾に反復静脈内投与した結果、CSF、脳、血清、心臓、肝臓及び脾臓中のGAGの減少が認められた。また、中枢神経変性の抑制効果及びモリス型水迷路課題の獲得能の改善が認められた。