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1. 9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者

   観察を十分に行うこと。血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。,,

3. 9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者
4. 9.1.4 アレルギー素因のある患者
5. 9.1.5 脳室内出血及び脳実質内出血を有する未熟児

   脳内出血を増悪する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で、胎児・出生児の発育の遅延が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行、並びに出生児の発育の遅延が報告されている。

新生児、乳児、幼児又は小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（じん麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがある。,

2. 11.1.2 高血圧性脳症、脳出血（いずれも頻度不明）

   急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれることがある。,

3. 11.1.3 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）

4. 11.1.4 赤芽球癆（頻度不明）

   抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン アルファ製剤への切替えは避けること。

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

他剤との混注は行わないこと。

• 〈エポエチンアルファBS注シリンジ〉

  プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。またバックストップは、投与終了後まで外さないこと。

1. 15.1.1 エリスロポエチン製剤を投与した未熟児貧血患児において、因果関係は認められないものの未熟児網膜症の発症に関与することを示唆する報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を14g/dL（ヘマトクリット値42％）に維持した群^注1)では、10g/dL（ヘマトクリット値30％）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある²⁾。
3. 15.1.3 保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を13.5g/dLに設定した患者^注1)では、11.3g/dLに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある³⁾。
4. 15.1.4 2型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を13.0g/dLに設定して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者^注1)とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が9.0g/dLを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある⁴⁾。
5. 15.1.5 がん化学療法又は放射線療法による貧血患者^注1)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間の短縮が認められたとの報告がある^5),6)。
6. 15.1.6 放射線療法による貧血患者^注1)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は局所再発のリスクが増加したとの報告がある^6),7)。
7. 15.1.7 プラセボを投与されたがん化学療法による貧血患者^注1)に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある⁸⁾。
8. 15.1.8 がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血患者^注1)に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験で、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある⁹⁾。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈本剤〉
     1. (1) 健康成人への静脈内投与

        健康成人男性に本剤300、1500及び3000国際単位（以下IU）を単回静脈内投与したとき、血漿中濃度は投与量に依存して増大した。また、血漿中濃度は緩徐に減少し、300IU投与では投与24時間後に、1500及び3000IU投与では投与48時間後にほぼ投与前値に復した。
        また、投与72時間後までの尿中排泄率は300、1500及び3000IU投与でそれぞれ0.37、0.88及び1.78%であった¹⁰⁾。

        

        健康成人男性における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

        	C0 (mIU/mL)	AUC0-∞ (mIU・hr/mL)	t1/2 (hr)	CL (L/hr)	Vss (L)
        300IU (n=6)	105.57 ±32.72	659.55 ±401.61	17.10 ±20.36	0.57 ±0.29	8.45 ±4.64
        1500IU (n=6)	499.27 ±84.34	2656.60 ±588.78	9.18 ±4.15	0.57 ±0.10	4.18 ±0.62
        3000IU (n=6)	1051.87 ±181.36	6777.87 ±992.30	6.00 ±2.59	0.45 ±0.05	2.88 ±0.41
        平均値±標準偏差

     2. (2) 透析施行中の腎性貧血患者への静脈内投与

        血液透析施行中の腎性貧血患者に本剤1500及び3000IUを単回静脈内投与したとき、血漿中濃度はいずれの用量においても1相性の消失パターンで推移し、いずれの用量においてもエスポー®注射液と同様の推移を示した¹¹⁾。

        

        透析施行中の腎性貧血患者における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

        	C0 (mIU/mL)	AUC0-∞ (mIU·hr/mL)	t1/2 (hr)	CL (L/hr)	Vss (L)
        本剤 1500IU (n=13)	501.65 ±141.02	3398.1 ±799.0	6.65 ±1.76	0.46 ±0.10	3.78 ±1.03
        エスポー®注射液 1500IU (n=13)	522.18 ±117.04	4377.9 ±1237.6	8.08 ±6.42	0.37 ±0.09	3.18 ±0.78
        本剤 3000IU (n=11)	1110.70 ±250.97	9575.1 ±2627.0	7.45 ±1.83	0.34 ±0.10	2.98 ±0.54
        エスポー®注射液 3000IU (n=11)	1338.31 ±275.39	11576.1 ±2759.7	7.36 ±1.37	0.27 ±0.07	2.57 ±0.50
        平均値±標準偏差

     3. (3) 健康成人への皮下投与

        健康成人男性に本剤1500及び3000IUを単回皮下投与したとき、血漿中濃度はいずれの用量においてもエスポー®注射液と同様の推移を示した¹²⁾。

        

        健康成人男性における単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

        	Cmax (mIU/mL)	Tmax (hr)	AUC0-∞ (mIU·hr/mL)	t1/2 (hr)
        本剤 1500IU (n=16)	20.68 ±7.40	12.56 ±2.94	917.3 ±406.5	27.94 ±17.94
        エスポー®注射液 1500IU (n=16)	22.66 ±6.88	11.44 ±3.50	1059.2 ±542.2	29.75 ±21.45
        本剤 3000IU (n=16)	32.97 ±9.92	12.75 ±4.58	1518.0 ±565.9	37.08 ±24.92
        エスポー®注射液 3000IU (n=16)	40.88 ±14.11	11.81 ±2.56	1494.0 ±402.7	23.80 ±10.78
        平均値±標準偏差

   • 〈エスポー®注射液〉
     1. (4) 健康成人

        健康成人男性7例に300IUを単回静脈内投与したときの血漿中濃度は、投与後、t_1/2 0.4時間及び7.0時間の2相性の消失を示した¹³⁾。

        

     2. (5) 透析施行中の腎不全患者

        透析施行中の腎不全患者11例に300IUを単回静脈内投与したときの血漿中濃度は、健康成人とほぼ同様の推移を示し、t_1/2は6.0時間であった。1500IU（8例）又は3000IU（12例）を静脈内投与したときのt_1/2はそれぞれ5.9時間又は7.5時間であり、投与量の増加に伴い血漿中からの消失はやや緩やかとなった¹⁴⁾。

        

     3. (6) 未熟児

        極小未熟児3例に200IU/kgを単回皮下投与したとき、C_maxは434.0mIU/mLを示し、t_1/2は10.4時間であった¹⁵⁾。

        

• 〈エスポー®注射液〉
  1. 16.3.1 組織移行性
     1. (1) 静脈内投与

        雄性ラットに¹²⁵I-エポエチン アルファ 60IU/kgを静脈内投与したとき、骨髄、甲状腺、血液、腎臓、脾臓、肺、肝臓及び副腎に高い放射能が認められた¹⁶⁾。

     2. (2) 皮下投与

        雄性ラットに¹²⁵I-エポエチン アルファ 200IU/kgを皮下投与したとき、骨髄、脾臓、腎臓及び血漿に高い放射能が認められた¹⁷⁾。

• 〈エスポー®注射液〉

  健康成人男性7例に300IUを単回静脈内投与したとき、投与後24時間までに投与量の0.88％が尿中へ排泄された¹³⁾。
  極小未熟児2例に200IU/kgを皮下投与したとき、投与後48時間までに投与量の0.18％が排泄された¹⁵⁾。

• 〈本剤〉
  〈透析施行中の腎性貧血〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     血液透析施行中の腎性貧血患者329例（本剤群166例、エスポー®注射液群163例）を対象とした二重盲検比較試験において、本剤又はエスポー®注射液を24週間静脈内投与した結果、主要評価項目であるヘモグロビン濃度変化量は、本剤群0.13±0.73g/dL（平均値±標準偏差、以下同様）、エスポー®注射液群0.08±0.81g/dL、変化量の差は0.05g/dL（両側95％信頼区間：-0.12、0.22）であり、両側95％信頼区間が同等性の許容域（-0.5g/dL以上0.5g/dL以下）の範囲内であったことから、本剤とエスポー®注射液の同等性が検証され、本剤の1回1500又は3000IUの週2～3回投与は、エスポー®注射液の同用量と同等の貧血改善効果を有することが確認された¹⁸⁾。
     副作用発現頻度は本剤投与群で23.5%（39/166例）、エスポー®注射液投与群で15.3%（25/163例）であった。本剤投与群で発現した主な副作用は血圧上昇6例（3.6%）及び好酸球増多4例（2.4%）であった。

     

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

     血液透析施行中の腎性貧血患者143例を対象とした長期投与試験において、本剤投与により長期に亘り安定した貧血改善維持効果が確認された¹⁹⁾。
     副作用発現頻度は23.8%（34/143例）であった。主な副作用は血圧上昇8例（5.6%）、頭痛、高血圧及びそう痒症各3例（2.1%）であった。

• 〈エスポー®注射液〉
  〈透析施行中の腎性貧血〉
  1. 17.1.3 国内一般臨床試験及び国内二重盲検比較試験

     透析施行中の腎性貧血患者650例に対して、エポエチン アルファ（遺伝子組み換え）注射剤1500～3000IUを毎透析終了時に静脈内投与したとき、貧血改善効果は602例に認められ、その有効率は92.6％であった。
     8週間投与におけるヘマトクリットの上昇は1500IU投与群で平均6.4％、3000IU投与群で平均8.4％であった。
     腎性貧血の改善に伴い自他覚症状（動悸、息切れ、皮膚粘膜の蒼白など）の改善が認められた^{20),21),22),23),24),25)}。

• 〈未熟児貧血〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     未熟児貧血患児72例に対して、エポエチン アルファ（遺伝子組み換え）注射剤200IU/kgを週2回皮下投与したとき、貧血改善効果は62例に認められ、その有効率は86.1％であり、最低ヘモグロビン濃度低下抑制効果及び輸血回避効果が認められた^26),27),28)。
     各試験の副作用発現頻度は以下のとおりであった。

     • 国内後期第Ⅱ相試験における副作用の発現は認められなかった。
     • 国内第Ⅲ相非盲検比較試験の副作用発現頻度は2.8%（1/36例）であった。認められた副作用は、血圧上昇であった。
     • 国内第Ⅲ相一般臨床試験の副作用発現頻度は3.8%（1/26例）であった。認められた副作用は、血圧上昇であった。

• 〈エスポー®注射液〉
  1. 17.3.1 輸血量に及ぼす影響

     国内第Ⅱ相試験から移行した透析施行中の腎性貧血患者を対象とした長期投与試験において、エポエチン アルファ（遺伝子組み換え）注射剤投与開始前3ヵ月と試験期間48週の輸血量を比較した結果、輸血を受けていた症例は40例から6例に減少し、総輸血量も236単位から20単位に減少した²²⁾。

本剤は、主に骨髄中の赤芽球系前駆細胞に発現しているhEPO受容体に結合し、赤血球への分化・増殖を促進する。

• 〈本剤〉
  1. 18.2.1 ヒトエリスロポエチン受容体発現細胞であるBaF/EPOR細胞を用いた受容体結合試験において、本剤はヒトエリスロポエチン受容体に対して高い親和性を示した²⁹⁾（in vitro）。
  2. 18.2.2 ヒトエリスロポエチン依存性増殖能を示すBaF/EPOR細胞において、濃度依存的な細胞増殖作用を示した³⁰⁾（in vitro）。また、ヒト骨髄赤芽球系前駆細胞において、後期赤芽球前駆細胞（CFU-E）及び前期赤芽球前駆細胞（BFU-E）のコロニー数を濃度依存的に増加させた³¹⁾（in vitro）。

• 〈本剤〉
  1. 18.3.1 正常ラットへの単回静脈内及び単回皮下投与により網状赤血球数を用量依存的に増加させた³²⁾。また、週3回の3週間静脈内投与により持続的にヘモグロビン濃度を上昇させた^33),34)。
  2. 18.3.2 5/6腎臓摘出により作製した腎性貧血モデルラットにおいて、週3回の3週間静脈内投与により持続的にヘモグロビン濃度を上昇させた^35),36)。

• 〈エスポー®注射液〉

  エポエチン アルファ（遺伝子組み換え）注射剤を正常ラットに静脈内投与したとき、用量及び投与回数に依存して顕著な造血効果が認められた³⁷⁾。
  また、部分腎摘出ラット、ゲンタマイシン誘導腎障害ラット及び遺伝性囊胞腎マウスを用いた腎性貧血モデルで、エポエチン アルファ（遺伝子組み換え）注射剤の静脈内投与により、顕著な貧血改善が認められた^37),38),39)。