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1. 9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者

   観察を十分に行うこと。血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。,

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。,

3. 9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者
4. 9.1.4 アレルギー素因のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で胎児・出生児の発育の遅延が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。

1. 11.1.1 脳梗塞（0.8%）

2. 11.1.2 脳出血（0.1%）
3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（0.1%）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 高血圧性脳症（0.1%未満^注1)）

   ,

5. 11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（じん麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがある。

6. 11.1.6 赤芽球癆（頻度不明）

   抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、エリスロポエチン製剤への切替えは避けること。

7. 11.1.7 心筋梗塞、肺梗塞（各0.1%未満^注1)）

他剤との混注は行わないこと。

プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。またバックストップは、投与終了後まで外さないこと。

1. 15.1.1 がん化学療法又は放射線療法による貧血患者^注2)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間の短縮が認められたとの報告がある^5),6)。
2. 15.1.2 放射線療法による貧血患者^注2)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は局所再発のリスクが増加したとの報告がある^6),7)。
3. 15.1.3 プラセボを投与されたがん化学療法による貧血患者^注2)に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある⁸⁾。
4. 15.1.4 がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血患者^注2)に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験で、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある⁹⁾。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈本剤〉
     1. (1) 健康成人への静脈内投与

        健康成人男性に本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジを単回静脈内投与した時の製剤間の薬物動態の生物学的同等性を2剤2期のクロスオーバー法による無作為化二重盲検法で検討した。本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの30μg製剤を用いて30μgの投与を行った結果、主要評価パラメータであるAUC_0-72について、ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジに対する本剤の比及び比の両側90%信頼区間は1.00（0.96～1.03）であった。生物学的同等性の判定基準（0.80～1.25）の範囲内であったことから、静脈内投与における本剤とネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの薬物動態の同等性が検証された¹⁰⁾。

        

        健康成人男性における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

        投与製剤 （被験者数）	AUC0-72 （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
        本剤 （n=26）	228.0±48.5	14.12±2.84
        ネスプⓇ注射液プラシリンジ（n=26）	228.2±47.8	14.20±2.97
        平均値±標準偏差

     2. (2) 健康成人への皮下投与

        健康成人男性を対象に本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジを単回皮下投与した時の製剤間の薬物動態の生物学的同等性を2剤2期のクロスオーバー法による無作為化二重盲検法で検討した。本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの5μg製剤を用いて30μgの投与を行った結果、主要評価パラメータである最高血漿中濃度（C_max）及びAUC_0-240について、ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジに対する本剤の比及び比の両側90%信頼区間は、0.99（0.91～1.09）及び0.94（0.85～1.05）であった。両側90%信頼区間は生物学的同等性の判定基準（0.80～1.25）の範囲内であったことから、皮下投与における本剤とネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの薬物動態の同等性が検証された¹⁰⁾。

        

        健康成人男性における単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

        投与製剤	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	AUC0-240 （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
        本剤	1.1769±0.7774 （n=37）	31.8±12.0 （n=37）	93.7±36.6 （n=37）	69.59±74.46 （n=27）
        ネスプⓇ注射液プラシリンジ	1.1098±0.3831 （n=37）	35.0±11.8 （n=37）	96.4±33.6 （n=37）	83.02±56.87 （n=29）
        平均値±標準偏差（被験者数）

   • 〈ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ〉
     1. (3) 慢性腎臓病患者（成人）への静脈内投与

        血液透析患者にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤10～180μgを単回静脈内投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して高くなり、その推移は二相性の消失を示した。また、AUCは投与量にほぼ比例して増加した^11),12)。

        

        血液透析患者に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

        投与量 （μg）	被験者数	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL （mL/h）	Vss （mL）
        10	9	125.2±39.3	38.59±18.48	87.49±28.32	3970±826
        20	10	268.2±56.8	34.54±6.42	77.21±14.15	3330±593
        40	10	602.8±159	32.11±5.44	70.13±16.50	2851±476
        60	10	817.6±133.3	32.58±5.33	75.17±12.28	3184±592
        90	10注3)	1465.9±335.4	45.37±13.23	64.07±13.22	2947±623
        120	10注3)	2075.2±419.9	48.67±10.02	59.85±11.33	2962±560
        180	10注3)	3540.9±694.2	47.02±6.31	52.69±10.83	2785±545
        平均値±標準偏差 注3) 同一被験者

     2. (4) 慢性腎臓病患者（成人）への皮下投与

        保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤20～180μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して上昇し、AUCは投与量にほぼ比例して増加した¹³⁾。

        

        保存期慢性腎臓病患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

        投与量 （μg）	被験者数	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
        20	8	45.0±5.5	0.882±0.276	137.7±41.3	95.61±31.13
        40	8	52.5±16.9	1.521±0.866	247.2±104.9	98.28±26.86
        90	8	46.5±4.2	4.356±1.964	651.6±262.6	77.09±34.30
        180	8	52.5±18.1	11.641±4.657	1675.4±668.0	82.82±16.27
        平均値±標準偏差

     3. (5) 慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与

        血液透析及び腹膜透析患児に体重別にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤5～20μgを単回静脈内投与、腹膜透析及び保存期慢性腎臓病患児に体重別にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤5～20μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁴⁾。

        

        慢性腎臓病患児に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

        被験者数	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL （mL/h/kg）	Vss （mL/kg）
        7	263.7±118.2	26.25±9.14	1.77±0.74	50.7±9.3
        平均値±標準偏差

        慢性腎臓病患児に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

        被験者数	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
        8	24.47±19.72	1.704±0.755	141.1±33.4	46.73±19.74
        平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ〉
     1. (1) 慢性腎臓病患者（成人）への静脈内又は皮下投与

        血液透析患者にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤10～60μgを28週間反復静脈内投与した結果、最終投与時の薬物動態は初回投与時に比べ変化は認められなかった。透析施行中の腎性貧血患者及び保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤10～180μgを反復静脈内投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった^12),15)。
        腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤15～180μgを反復皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった¹⁵⁾。

     2. (2) 慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与

        慢性腎臓病患児にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤5～180μgを24週反復静脈内又は皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった¹⁾。

• 〈ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ〉
  1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

     保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤20～180μgを単回皮下投与したときのバイオアベイラビリティは47.7%であった¹⁶⁾。

• 〈ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ〉
  1. 16.3.1 組織移行性
     1. (1) 静脈内投与

        雄性ラットに¹²⁵I-ダルベポエチン アルファ0.5μg/kgを単回静脈内投与したとき、甲状腺、血液、血清、骨髄、腎臓、副腎及び脾臓に高い放射能が認められた¹⁷⁾。

     2. (2) 皮下投与

        雄性ラットに¹²⁵I-ダルベポエチン アルファ0.5μg/kgを単回皮下投与したとき、甲状腺、血清、血液、骨髄、皮膚、腎臓、胃及び膀胱に高い放射能が認められた¹⁸⁾。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（血液透析患者）

     ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの投与を受けている血液透析施行中の慢性腎臓病に伴う腎性貧血患者を対象として、同一用量の本剤又はネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジに盲検下で無作為に切り替えて、24週間静脈内投与した。主要評価項目である投与後ヘモグロビン濃度変化量は、本剤投与群（111例）で−0.42±0.73g/dL（平均値±標準偏差、以下同様）、ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ投与群（112例）で−0.43±0.77g/dLであり、変化量の差は0.01g/dL（両側95%信頼区間：−0.19、0.20）であった。群間差の両側95%信頼区間が事前に規定した同等性マージン（−0.5～0.5g/dL）の範囲に収まったことから、本剤とネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの有効性における同等性が検証された¹⁹⁾。
     副作用発現頻度は本剤投与群で1.7%（2/116例）、ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ投与群で0.9%（1/115例）あった。本剤投与群で発現した副作用はAST上昇及びCK上昇各1例（0.9%）であった。

     

• 〈ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ／Ⅲ相試験（血液透析患者）

     血液透析患者121例（ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤61例、エポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤60例）を対象に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤（週1回10～60μg）又はエポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤（週2～3回750～4,500IU）を適宜増減しながら28週間静脈内投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤の週1回投与はエポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤の週2～3回投与と同等の効果を有することが示された²⁰⁾。
     副作用発現頻度はダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で21.3%（13/61例）、エポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で11.9%（7/59例）であった。ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で発現した主な副作用は、高血圧増悪8.2%（5/61例）、血圧上昇、動静脈瘻部位合併症及び肝機能異常 各3.3%（2/61例）であった。

  2. 17.1.3 国内長期投与試験（血液透析患者）

     血液透析患者513例を対象に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤を週1回～2週に1回10～120μgの用量範囲で適宜増減し長期静脈内投与した。その結果、いずれの投与頻度においても投与期間中のヘモグロビン濃度は11.0g/dL前後を推移した²¹⁾。
     副作用発現頻度は32.4%（166/513例）であった。主な副作用は、高血圧10.3%（53/513例）、血圧上昇5.5%（28/513例）、動静脈瘻部位合併症4.7%（24/513例）、動静脈瘻閉塞2.7%（14/513例）、頭痛1.8%（9/513例）及び脳梗塞1.2%（6/513例）であった。

  3. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（保存期慢性腎臓病患者）

     保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者100例（ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤及びエポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤各50例）を対象に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤（2週に1回又は4週に1回15～180μg）又はエポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤（週1回又は2週に1回3,000～12,000IU）を適宜増減しながら26～28週間皮下投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤の2週に1回又は4週に1回皮下投与はエポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤の週1回又は2週に1回皮下投与と同等の効果を有することが示された²²⁾。
     副作用発現頻度はダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で16.0%（8/50例）であった。ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で発現した主な副作用は、血圧上昇及び高血圧 各6.0%（3/50例）であった。

  4. 17.1.5 国内第Ⅲ相長期投与試験（保存期慢性腎臓病患者）

     保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者161例を対象に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤を2週に1回又は4週に1回46～48週間皮下投与した。投与量は、60、90、120又は180μgで適宜増減した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、14週以降はほぼ12.0g/dLで推移した²³⁾。
     副作用発現頻度は20.5%（33/161例）であった。主な副作用は、高血圧6.8%（11/161例）及び血圧上昇5.0%（8/161例）であった。

  5. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験（腹膜透析患者）

     腹膜透析患者146例を対象に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤を2週に1回又は4週に1回26～28週間皮下投与又は静脈内投与した。投与量は、30、60、90、120又は180μgで適宜増減した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、14週以降はほぼ12.0g/dLで推移した²⁴⁾。
     各試験の副作用発現頻度は以下のとおりであった。

     • 国内第Ⅲ相試験（皮下投与）の副作用発現頻度は24.0%（23/96例）であった。主な副作用は、高血圧11.5%（11/96例）、血圧上昇及び好酸球数増加 各2.1%（2/96例）であった。
     • 国内第Ⅲ相試験（静脈内投与）の副作用発現頻度は20.0%（10/50例）であった。主な副作用は、血圧上昇6.0%（3/50例）及び高血圧4.0%（2/50例）であった。
  6. 17.1.7 国内第Ⅲ相試験（小児慢性腎臓病患者）

     小児慢性腎臓病患者31例を対象に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤を5～180μgの範囲内で適宜調整し、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者では2週に1回又は4週に1回、24週間皮下投与又は静脈内投与、血液透析患者では週1回又は2週に1回、24週間静脈内投与した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、8週以降はほぼ12.0g/dLで推移した¹⁾。
     なお、副作用の発現は認められなかった。

本剤は赤芽球系前駆細胞に発現するヒトエリスロポエチン受容体に結合し、赤血球の分化・増殖を促進することにより貧血改善作用を示す。

• 〈本剤〉
  1. 18.2.1 ヒトエリスロポエチン受容体Fcキメラタンパク質を用いた結合親和性の検討において、本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジはヒトエリスロポエチン受容体に対し、ほぼ同様の結合親和性を示した²⁵⁾（in vitro）。
  2. 18.2.2 ヒトエリスロポエチン依存性増殖能を有するBaF/EPOR細胞において、本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジはほぼ同様の細胞増殖作用を示した²⁶⁾。また、ヒト骨髄単核細胞を用いた赤芽球コロニー形成試験において、本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジは後期赤芽球系前駆細胞（CFU-E）及び前期赤芽球系前駆細胞（BFU-E）由来コロニー数を濃度依存的に増加させ、ほぼ同様の分化・増殖作用を示した²⁷⁾（in vitro）。

• 〈本剤〉
  1. 18.3.1 正常ラットにおいて、本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの単回静脈内及び単回皮下投与により用量依存的な網状赤血球及びヘモグロビンの増加が認められた。本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの同用量群間で網状赤血球及びヘモグロビンの推移を比較した結果、いずれの用量においてもほぼ同様の推移を示し、作用の程度はほぼ同様であった²⁸⁾（in vivo）。
  2. 18.3.2 5/6 腎臓摘出により作製した腎性貧血モデルラットにおいて、本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの週1回4週間の間歇静脈内投与により、用量依存的な網状赤血球の増加及びヘモグロビンの増加が認められた。本剤及びネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジの同用量群間で網状赤血球及びヘモグロビンの推移を比較した結果、いずれの用量においてもほぼ同様の推移を示し、作用の程度はほぼ同様であった²⁹⁾（in vivo）。

• 〈ネスプ_Ⓡ注射液プラシリンジ〉

  ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤を正常マウス及びラットに静脈内投与したとき、エポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤と比較してより持続的な赤血球造血作用（ヘモグロビン濃度及び網赤血球数の増加）が認められた。また、腎性貧血モデルラットにおいて、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤の静脈内及び皮下投与により顕著な貧血改善が認められた。部分腎摘ラットにおいて、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤は、エポエチン アルファ（遺伝子組換え）注射剤より少ない投与頻度で同等の貧血改善効果を示した^30),31)。