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1. 9.1.1 起立性低血圧のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

患者の状態を観察しながら低用量（1回2mg）から投与を開始するなどを考慮すること。シロドシンの血漿中濃度が上昇する。

患者の状態を観察しながら低用量（1回2mg）から投与を開始するなどを考慮すること。シロドシンの血漿中濃度が上昇するおそれがある。

肝機能又は腎機能が低下している場合は低用量（1回2mg）から投与を開始するなど、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。高齢者では一般に生理機能が低下している。,

1. 11.1.1 失神・意識喪失（頻度不明）

   血圧低下に伴う一過性の意識喪失等があらわれることがある。

2. 11.1.2 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST上昇、ALT上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
3. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。

α₁遮断薬を服用中又は過去に服用経験のある患者において、α₁遮断作用によると考えられる術中虹彩緊張低下症候群（Intraoperative Floppy Iris Syndrome）があらわれるとの報告がある。

1. 15.2.1 マウスでの104週間投与試験

   20mg/kg/日以上の投与群で精嚢腺拡張の頻度の上昇が認められたとの報告がある¹⁾。

2. 15.2.2 ラットでの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験

   200mg/kg/日以上の投与群で精細管に精子細胞の脱落が、600mg/kg/日投与群で精細管の萎縮・変性、精子生存率及び精子数の減少が認められたとの報告がある²⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性（各群6例）にシロドシン0.5mgから12mg（カプセル）を単回経口投与したとき^注2)、血漿中シロドシン濃度は投与量の増加に伴って上昇し、C_max及びAUC_0-∞は線形性を示した³⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性5例にシロドシン4mg（カプセル）を1日2回7日間反復経口投与したとき（1日目及び7日目は1日1回投与）、血漿中シロドシン濃度は投与3日後には定常状態に達し、初回投与からの累積率は1.1倍であった^3),4)（表1）。

   表1　健康成人男性における食後4mg投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   単回	26.8±9.2	143.9±57.1	2.2±0.5	6.9±3.1
   反復	28.7±7.6	134.3±39.0	2.0±0.0	10.4±4.6
   （平均値±SD） 反復投与時のパラメータは、6日目までの積み重なり濃度を差し引いた7日目の濃度推移から得た結果を示した。

3. 16.1.3 前立腺肥大症に伴う排尿障害患者での薬物動態

   前立腺肥大症に伴う排尿障害患者を対象とした長期投与試験（カプセル）における探索的な母集団薬物動態解析（258例）の結果、定常状態時の投与2時間後及び12時間後の推定血漿中シロドシン濃度（平均値±SD）はそれぞれ24.8±8.0ng/mL及び7.4±3.3ng/mLであった。血漿中シロドシン濃度に対する変動要因について検討した結果、シロドシンのクリアランスは体重、年齢、CRP、ALT及び血清クレアチニンによって、分布容積は体重、年齢、CRP及びALTによって影響を受けることが示唆された。これら影響因子のうち、ALTについて、シロドシンの血漿中濃度に対する影響が大きいことが推察され、ALTの上昇（23→83IU/L）によりシロドシンのクリアランス及び分布容積はそれぞれ約47%及び約27%低下する可能性が示唆された⁵⁾。,

4. 16.1.4 生物学的同等性試験

   シロドシンOD錠4mg「ケミファ」とユリーフOD錠4mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シロドシンとして4mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水で服用及び水なしで服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

   1. (1) 水なしで服用

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      シロドシンOD錠 4mg 「ケミファ」	127.116 ±58.045	31.986 ±18.546	1.1 ±0.8	5.81 ±1.20
      ユリーフOD錠4mg	132.008 ±60.390	31.413 ±15.895	1.3 ±0.9	5.76 ±0.94
      （平均値±SD、n=40）

      

   2. (2) 水で服用

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      シロドシンOD錠 4mg 「ケミファ」	112.127 ±31.193	29.617 ±10.657	1.0 ±0.8	5.03 ±0.81
      ユリーフOD錠4mg	110.405 ±34.604	30.783 ±13.103	0.9 ±0.6	5.40 ±1.05
      （平均値±SD、n=24）

      

      血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性11例にシロドシン4mg（カプセル）を食後30分及び空腹時に単回経口投与したとき^注2)、食後投与及び空腹時投与でそれぞれ、C_maxは23.0及び28.0ng/mL、AUC_0-48hrは128.8及び135.9ng・hr/mL、T_maxは2.1及び1.4時間、t_1/2は6.0及び4.7時間であった³⁾（表2）。

   表2　健康成人男性における4mg投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-48hr （ng・hr/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   食後	23.0±10.8	128.8±64.1	2.1±0.7	6.0±4.8
   空腹時	28.0±9.6	135.9±55.4	1.4±1.1	4.7±3.7
   （平均値±SD）

2. 16.2.2 生物学的利用率

   シロドシン4mg（カプセル）を単回経口投与したときの生物学的利用率は32.2%であった⁷⁾。

健康成人男性11例にシロドシン2mg（溶液）を4時間静脈内点滴投与時^注2)のクリアランス及び分布容積はそれぞれ167.0±33.8mL/min及び49.5±17.3Lであった⁷⁾。シロドシンのヒト血漿タンパクに対する結合率は、95.6%（100ng/mL添加時）であり、主な結合タンパクはα₁-酸性糖タンパクであった³⁾（in vitro）。

シロドシンは主としてCYP3A4、UDP-グルクロン酸転移酵素、アルコール脱水素酵素及びアルデヒド脱水素酵素により代謝され、血漿中の主な代謝物はシロドシンのグルクロン酸抱合体及び酸化代謝物であった³⁾。健康男性（外国人）6例に「¹⁴C」標識シロドシン8mg（溶液）を単回経口投与したとき^注2)、血漿中の総放射能AUC_0-12hrに対して、血漿中のシロドシン、シロドシンのグルクロン酸抱合体及び酸化代謝物のAUC_0-12hrは、それぞれ24.0、21.9及び34.9%であった。その他の代謝物の割合は、いずれも5%以下であった³⁾。

健康男性（外国人）6例に「¹⁴C」標識シロドシン8mg（溶液）を単回経口投与したとき^注2)、投与後240時間までに、投与放射能の33.5%が尿中に、54.9%が糞中に排泄された³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能低下者（クレアチニンクリアランス27～49mL/min）6例及び腎機能正常者（クレアチニンクリアランス125～176mL/min）7例にシロドシン4mg（カプセル）を単回経口投与したとき^注2)、腎機能低下者では腎機能正常者に比べて、シロドシンの血漿中総薬物濃度の上昇がみられた（C_max3.1倍、AUC_0-∞3.2倍）。この血漿中総薬物濃度の上昇は血清中α₁-酸性糖タンパクとのタンパク結合による可能性があり、血漿中総薬物濃度と血清中α₁-酸性糖タンパク濃度の間には高い相関が認められた。なお、シロドシンの薬効及び副作用発現に直接関与すると考えられる血漿中非結合形シロドシン濃度の上昇は総薬物濃度より小さかった（C_max1.5倍、AUC_0-∞2.0倍）³⁾（表3）。,

   表3　腎機能低下者及び腎機能正常者に空腹時4mg単回投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   腎機能低下者	72.22±44.12 （1.48±1.30）	305.76±115.38 （6.34±3.43）	0.67±0.26 （0.83±0.26）	7.55±1.50 （8.71±3.94）
   腎機能正常者	21.51±8.52 （0.71±0.13）	94.75±41.28 （2.96±1.09）	0.86±0.56 （0.86±0.56）	3.94±1.57 （4.39±1.34）
   （平均値±SD） （　　）内の値は血漿中非結合形シロドシン

2. 16.6.2 高齢者

   高齢男性（65～75歳）12例にシロドシン4mg（カプセル）を食後に単回経口投与したとき、非高齢男性（21～31歳）9例との薬物動態に明らかな違いはみられなかった³⁾（表4）。

   また、投与後48時間までの尿中累積排泄率は高齢男性、非高齢男性でそれぞれシロドシンが2.3及び2.4%、シロドシンのグルクロン酸抱合体が1.6及び1.8%、酸化代謝物が4.5及び4.9%であった³⁾。

   表4　高齢男性及び非高齢男性における食後4mg単回投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   高齢男性	21.8±11.6	142.4±54.7	2.5±1.4	10.5±4.0
   非高齢男性	20.5±6.5	121.5±38.1	2.3±0.5	8.7±3.1
   （平均値±SD）

1. 16.7.1 ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）併用

   健康男性（外国人）16例にケトコナゾール200mgを1日1回4日間経口投与し、2日目にシロドシン4mg（カプセル）を単回経口投与した場合^注2)、併用時のシロドシンのC_max及びAUC_0-∞は、シロドシン単独投与時に比べてそれぞれ3.7及び2.9倍に増加した³⁾。

シロドシンOD錠2mg「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、シロドシンOD錠4mg「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相二重盲検比較試験

   前立腺肥大症に伴う排尿障害患者を対象に、シロドシンカプセル1回2mg^注3)、4mg又はプラセボを、1日2回、4週間経口投与した結果、シロドシンカプセル1回4mg投与はプラセボと比較して自覚症状（I-PSSトータルスコア）を有意に改善した（表5）。副作用発現割合は、15.6%（42/270例）であった。用量別の副作用発現割合は、プラセボ群7.9%（7/89例）、4mg/日群16.9%（15/89例）、8mg/日群21.7%（20/92例）であった。主な副作用は、射精障害0%（0/89例）、11.2%（10/89例）、6.5%（6/92例）（プラセボ、4mg/日、8mg/日の順、以下同様）、口渇1.1%（1/89例）、0%（0/89例）、5.4%（5/92例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、6.7%（18/270例）であった。用量別の副作用（臨床検査値）発現割合は、プラセボ群5.6%（5/89例）、4mg/日群6.7%（6/89例）、8mg/日群7.6%（7/92例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、トリグリセリド上昇2.3%（2/86例）、3.7%（3/82例）、2.4%（2/84例）（プラセボ群、4mg/日群、8mg/日群）であった^8),9)。

   表5　I-PSS^a）トータルスコアの投与前後の変化

   投与群	投与開始時測定値	投与4週後変化量	プラセボ群と の群間比較
   			Dunnett型 多重比較検定
   プラセボ	18.1±5.6（88）	-3.0±5.8（88）	-
   2mg×2/日	18.3±6.5（84）	-5.7±6.1（84）	P=0.013
   4mg×2/日	18.7±6.0（87）	-6.6±5.5（86）	P=0.000
   単位：点　　平均値±SD　（　　）：症例数 a） I-PSS：国際前立腺症状スコア（軽症：0-7、中等症：8-19、重症：20-35）

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

   前立腺肥大症に伴う排尿障害患者を対象に、シロドシンカプセル1回4mg1日2回又はプラセボを12週間経口投与した結果、終了時のI-PSSトータルスコアは投与開始時に比較して、シロドシンで8.3及びプラセボで5.3それぞれ低下した（表6）。また、投与開始時に比較してI-PSSトータルスコアが25%以上改善した症例の割合は、シロドシン76.4%（133/174例）及びプラセボ50.6%（45/89例）であった。シロドシンでは自覚症状は投与1週後の早期から改善し、重症例に対しても改善効果が認められた。副作用発現割合は、シロドシン群54.9%（96/175例）、プラセボ群22.5%（20/89例）であった。主な副作用は、シロドシン群で射精障害22.3%（39/175例）、軟便及び口渇各8.6%（15/175例）、尿失禁5.7%（10/175例）、下痢4.6%（8/175例）、鼻閉4.0%（7/175例）、プラセボ群で軟便、口渇及び頭痛各4.5%（4/89例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、シロドシン群31.4%（55/175例）、プラセボ群21.6%（19/88例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、シロドシン群ではトリグリセリド上昇12.0%（21/175例）、CRP上昇5.7%（10/175例）、γ-GTP上昇3.4%（6/175例）、プラセボ群ではトリグリセリド上昇10.2%（9/88例）、LDH上昇及びCRP上昇各3.4%（3/88例）であった^10),11)。

   表6　I-PSSトータルスコアの測定値、変化量及び群間差

   投与群	例数	投与開始時 測定値a）	終了時 測定値a）	変化量a）	変化量 群間差	両側95% 信頼区間
   シロドシン	174	17.1 ±5.7	8.8 ±5.9	-8.3 ±6.4	-3.0	-4.6， -1.3
   プラセボ	89	17.1 ±6.1	11.8 ±7.1	-5.3 ±6.7
   a）平均値±SD

3. 17.1.3 国内長期投与試験

   前立腺肥大症に伴う排尿障害患者364例を対象としたシロドシンカプセル1回4mg1日2回52週間による長期投与試験では、持続的な改善効果と安全性が確認され、安定した自覚症状（I-PSSトータルスコア）及び最大尿流率の改善が認められた。副作用発現割合は、65.4%（238/364例）であった。主な副作用は、射精障害25.0%（91/364例）、下痢7.4%（27/364例）、口渇7.1%（26/364例）、立ちくらみ6.6%（24/364例）、鼻閉5.8%（21/364例）、ふらつき（感）5.2%（19/364例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、31.1%（112/360例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、トリグリセリド上昇9.2%（33/359例）、ALT上昇4.2%（15/360例）、白血球数減少3.9%（14/358例）、ヘモグロビン量減少3.6%（13/357例）、ヘマトクリット値減少3.6%（13/357例）、AST上昇3.6%（13/360例）、赤血球数減少3.4%（12/358例）及びCRP上昇3.1%（11/359例）であった¹²⁾。

   注3) 本剤の承認されている用法・用量は「1回4mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。なお、症状に応じて適宜減量する。」である。

下部尿路組織である前立腺、尿道及び膀胱三角部に分布するα_1A-アドレナリン受容体サブタイプを介する交感神経系を遮断することにより、下部尿路組織平滑筋の緊張を緩和し、尿道内圧の上昇を抑制し、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する¹³⁾。

1. 18.2.1 交感神経系α-アドレナリン受容体に対する親和性

   ヒトα_1-アドレナリン受容体に対する受容体結合試験において、α_1A-アドレナリン受容体サブタイプへの高い親和性を示した¹⁴⁾（in vitro）。

2. 18.2.2 前立腺に対する作用

   ヒト前立腺膜標本を用いた受容体結合試験において、α_1A-アドレナリン受容体サブタイプへの高い親和性を示した¹⁵⁾。

   ノルアドレナリンによるヒト前立腺平滑筋の収縮を抑制した¹⁵⁾（in vitro）。

1. 18.3.1 下部尿路組織（前立腺、尿道及び膀胱三角部）に対する作用

   摘出ウサギ前立腺、尿道及び膀胱三角部において、ノルアドレナリンによる収縮に対して強い拮抗作用を示した¹⁴⁾（in vitro）。

2. 18.3.2 尿道内圧に対する作用

   麻酔雄性ラットにおいて、血圧低下作用を示すよりも低い用量で、フェニレフリンによる前立腺部尿道内圧上昇を選択的に抑制した¹⁶⁾。

   麻酔雄性イヌにおいても、血圧低下作用を示すよりも低い用量で、下腹神経の電気刺激による前立腺部尿道内圧上昇を選択的に抑制した¹⁷⁾。

3. 18.3.3 前立腺肥大モデルに対する作用

   性ホルモン投与にて作製した雄性ラット前立腺肥大モデルにおいて、蓄尿時に生じた膀胱刺激症状を抑制した¹⁸⁾。