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1. 9.1.1 心・血管疾患、低血圧、又はこれらの疑いのある患者

   一過性の血圧低下があらわれることがある。

2. 9.1.2 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させることがある。

3. 9.1.3 甲状腺機能亢進状態にある患者

   錐体外路症状が起こりやすい。

4. 9.1.4 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   Syndrome malin（悪性症候群）が起こるおそれがある。

5. 9.1.5 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

症状が悪化するおそれがある。また、血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。類似化合物（ハロペリドール）で催奇形性を疑う症例が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

投与中及び投与後一定期間は授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されており、また類似化合物（ハロペリドール）でヒト母乳中へ移行することがある。

錐体外路症状等、中枢神経系の副作用が起こりやすい。

少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。錐体外路症状等の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 Syndrome malin（悪性症候群）（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

2. 11.1.2 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（初期症状：食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩、腸内容物のうっ滞等）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺が認められた場合には投与を中止すること。なお、この悪心・嘔吐は本剤の制吐作用により不顕性化することもあるので注意すること。

3. 11.1.3 遅発性ジスキネジア（頻度不明）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

4. 11.1.4 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

マウスの雄で臨床最大用量の30倍（6.2mg/kg/日）以上、雌で115倍（23.2mg/kg/日）以上をそれぞれ長期間経口投与した試験において、下垂体、乳腺等での腫瘍発生頻度が対照群に比し高いとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   統合失調症患者7例にチミペロン6mgを食後単回経口投与した場合、血漿中濃度は投与後3.3時間で最高濃度（5.9ng/mL）に達し、その後、消失半減期5.9時間で速やかに低下した。なお、本剤の血中からの消失には大きな個人差が認められた¹⁾。

   単回経口投与におけるチミペロンの薬物動態パラメータ

   Tmax（hr）	3.286±0.561
   Cmax（ng/mL）	5.947±1.873
   t1/2（hr）	5.906±2.664
   （mean±SE, n＝7）

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   ¹⁴C-チミペロンのin vitroでのヒト血漿蛋白結合率は超遠心分離法で95%以上、平衡透析法で約90～96%、ゲル濾過法では約77～79%であった。なお、¹⁴C-チミペロンとヒト血漿蛋白との結合は可逆的であった²⁾。

2. 16.3.2 組織移行性

   ラット、サルに¹⁴C-チミペロンを経口投与すると高い組織移行性を示し、抗精神病作用発現に関連したドパミン受容体が局在する脳領域に高濃度に分布した³⁾。

ラットでチミペロンはN-脱アルキル化とブチロフェノン側鎖の還元により代謝され、3種の代謝物を生成することが確認されている。ラットでは、脳、血漿及び組織内に未変化体が主として、尿中に主要代謝物として2,3-dihydro-1-（4-piperidinyl）-2-thioxo-1H-benzimidazoleが存在した⁴⁾。

ラットに¹⁴C-チミペロン0.5mg/kgを経口投与した場合、尿中排泄率は投与後24時間で投与量の約34%、72時間で約36%であった。また、糞中排泄率は投与後24時間で約23%、72時間で約53%であり、72時間までに合計約89%が排泄された⁴⁾。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   国内75施設で実施された統合失調症患者620例（罹病期間3年以上約70%、重症例約60%を含む）を対象とした臨床試験において改善率は著明改善及び中等度改善では32%（199例）であり、軽度改善を含めると60%（373例）であった。特に幻覚・妄想状態、興奮状態、自発性欠如、感情鈍麻、接触性障害等の症状に改善効果が認められている。また、国内65施設で総計243例について実施された3種の二重盲検比較試験で本剤の有用性が確認されている。
   承認前の調査863例中報告された副作用は61.6%（532例）で、主な副作用はアカシジア25.0%（216件）、パーキンソン症候群24.1%（208件）、ジスキネジア15.3%（132件）等の錐体外路症状、口渇10.7%（92件）、食欲不振9.5%（82件）、便秘9.4%（81件）等の消化器症状、睡眠障害21.3%（184件）、不安・焦燥15.4%（133件）、眠気10.9%（94件）等の精神神経症状であった。また、長期投与調査102例中報告された副作用は42.2%（43例）で副作用の種類に変化はなかった。

トロペロンはブチロフェノン系の抗精神病剤であり、中枢神経系におけるドパミン作動性神経等に対する抑制作用が考えられている。

• チミペロンの行動薬理学的特長は主薬効である抗メタンフェタミン作用、抗アポモルフィン作用及び条件回避反応抑制作用が強いのに対して、錐体外路系副作用と関連するカタレプシー惹起作用、協調運動抑制作用等の非特異的作用が弱いことである。
  また、中枢性ドパミン受容体親和性に関する実験により、抗精神病作用発現の活性本体は未変化体であることが確認されている⁵⁾。
  1. 18.2.1 抗メタンフェタミン作用

     ラットにおける抗メタンフェタミン常同行動作用はハロペリドールの約9倍、クロルプロマジンの約300倍であり、マウスにおける抗メタンフェタミン運動亢進作用はハロペリドールの約3倍である⁶⁾。

  2. 18.2.2 抗アポモルフィン作用

     ラットにおける抗アポモルフィン常同行動作用はハロペリドールの約8倍、クロルプロマジンの約150倍であり、イヌにおける抗アポモルフィン嘔吐作用はハロペリドールの約56倍、マウスにおける抗アポモルフィン常同行動作用はハロペリドールの約10倍である⁶⁾。

  3. 18.2.3 条件回避反応抑制作用

     ラットにおける条件回避反応に対する抑制作用はハロペリドールの約10倍、クロルプロマジンの約190倍である⁶⁾。

  4. 18.2.4 カタレプシー惹起作用

     ラットにおけるカタレプシー惹起作用はハロペリドールの約4倍の効力を示し、マウスにおいてはハロペリドールよりも若干弱く、さらにヘキソバルビタール麻酔増強作用及び協調運動抑制作用（マウス）はハロペリドールのそれぞれ1/10及び1/2の効力である⁶⁾。

  5. 18.2.5 脳内ドパミン代謝促進作用

     ラットにおける脳内のドパミン代謝促進作用はハロペリドールの約3～6倍、クロルプロマジンの約70～150倍である。

  6. 18.2.6 脳内受容体遮断作用

     ラット線条体、側坐核、嗅結節のD₂受容体及び前頭皮質の5-HT₂受容体に対する親和性を³H-スピロペリドールとの結合に対する拮抗作用により調べた結果、チミペロンはD₂受容体との親和性が強いことが認められた。またその親和力はハロペリドールに比べそれぞれ約5～8倍、約16倍であることから、チミペロンはハロペリドールより強くそれぞれの受容体を遮断することが示唆された⁷⁾。