医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 心筋梗塞の新鮮例及びうっ血性心不全のある患者

   心室性不整脈を起こすおそれがある。

2. 9.1.2 心室性不整脈のある患者（重篤な心室性不整脈（多源性心室性期外収縮の多発）のある患者を除く）

   より重篤な心室性不整脈（Torsade de pointes）を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 QT延長を起こしやすい患者（先天性QT延長症候群、低カリウム血症等）

   心室性不整脈を起こすおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット、ウサギ）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 心室性不整脈（Torsade de pointes）、失神（いずれも頻度不明）

   著明なQT延長に伴う心室性不整脈（Torsade de pointes）、失神があらわれることがある。

2. 11.1.2 消化管出血、末梢神経炎（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ビーグル犬で死亡例がみられており、心筋のアドレナリンに対する感受性が本剤投与により亢進したことによる種特異的な現象と報告されている。
2. 15.2.2 赤毛ザルにおいて、異常な高脂肪・高コレステロール食と本剤の同時投与群で死亡例が報告されている。正常食では8年間投与でも死亡例は認められていない。

健康成人にプロブコール250mgを食後単回経口投与した場合の血漿中濃度は、投与後18時間で最高値（約5μg/mL）に達し、生物学的半減期は50～62時間であった。
また、1日750mg^注）、10日間連続経口投与では、投与開始後192時間で血漿中濃度は最高に達し（12μg/mL）、生物学的半減期は98時間であった。¹⁾

ラットに¹⁴C-プロブコールを経口投与した場合、ほぼ全身に分布し、単回投与（100mg/kg）の場合、肝、副腎、褐色脂肪に血漿中濃度の3～10倍、また反復投与（100mg/kg 1日1回、21日間）した場合、褐色脂肪、副腎、肝、脂肪に血漿中濃度の10～46倍移行した。中枢、生殖腺、眼への移行は少なく（単回投与で血漿中濃度の1/7～1/20、反復投与で血漿中濃度の1～1/2）、反復投与では組織からの消失はやや緩慢であった。イヌやサルでもほぼ同様の分布を示した。

健康成人に¹⁴C-プロブコールを経口投与した場合、尿中に代謝物ジフェノキノン体等が認められたが、血漿中及び糞中ではほとんどが未変化体であった（外国人データ）。

健康成人に¹⁴C-プロブコールを経口投与した場合、96時間までに糞中へ投与量の84%、尿中へ1.9%が排泄された（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはプロブコールとして1日量500mgを2回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、家族性高コレステロール血症の場合は、プロブコールとして1日量1,000mgまで増量することができる。」である。

1. 17.1.1 国内臨床試験
   1. (1) 血清脂質低下作用

      国内で実施したプロブコール16週投与の二重盲検比較試験において1日量750mg^注）投与群及び500mg投与群ともに平均15%の血清総コレステロール低下効果が認められた。トリグリセライドは全体として低下するが、個人差が大きく、リン脂質は血清総コレステロールに並行して低下した。

      	500mg投与群	750mg注）投与群
      血清総コレステロール10%以上低下	65%（53/81例）	66%（159/241例）
      トリグリセライド20%以上低下	30%（24/81例）	46%（110/241例）

      血清総コレステロール値が230mg/dl以上の高脂血症患者を対象とし、本剤を原則として1日3回（750mg^注）/日）、毎食後に、可能な限り2年間継続投与した長期投与（1～2年）試験（65例）では、投与開始1ヵ月後に血清総コレステロールを平均15%低下させ、以後24ヵ月まで16～19%の範囲で安定した低下効果を維持した。副作用は65例中1例に下痢が発現した。²⁾
      また、そのうち、家族性高コレステロール血症患者93例では、2年間にわたり15～18%の低下率で推移した^3),4)。

   2. (2) 黄色腫退縮効果

      高脂血症に伴う黄色腫38例につき、本剤1日1,000mg^注）、1～2年投与により、66%（25/38例）に退縮を認めた^3),4)。
      注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはプロブコールとして1日量500mgを2回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、家族性高コレステロール血症の場合は、プロブコールとして1日量1,000mgまで増量することができる。」である。

血清総コレステロール低下の作用機序は、コレステロールの胆汁中への異化排泄促進作用が主で、また、コレステロール合成の初期段階の抑制作用を有する^5),6)。
黄色腫退縮ならびに動脈硬化退縮の作用機序は、血清総コレステロール低下作用、HDLを介する末梢組織より肝臓へのコレステロール逆転送の促進作用及びLDLの酸化抑制にもとづくマクロファージの泡沫化抑制作用が考えられている^7),8),9)。

高脂血症患者において血清総コレステロールを有意に低下させた。その低下率は16～19％で、長期投与に際しても安定した効果を維持した。トリグリセライドについても低下傾向を示すが、個人差が大きく、また、リン脂質は血清総コレステロールと並行して低下した^10),11)。

1. 18.3.1 WHHL-ウサギ（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）への経口投与で血清総コレステロールの低下を認めた¹²⁾。
2. 18.3.2 家族性高コレステロール血症患者において血清総コレステロールを15～18％低下させた^3),4)。

高脂血症にしばしば随伴する腱、眼瞼、皮膚等の黄色腫に対し、軟化、縮小、消失等の退縮効果を示した^3),4)。

ウサギの実験で大動脈弓及び胸部大動脈の粥腫発生の有意な軽減が認められ¹³⁾、サルにおける動脈硬化実験で、その退縮（リグレッション）効果が認められた¹⁴⁾。また、冠動脈性心疾患（CHD）の新規発症を抑制することが示唆された¹⁵⁾。